USP2 safeguards retinal homeostasis by stabilizing macrophage PD-L1 to restrain CD8⁺ T cell cytotoxicity in age-related macular degeneration
这项研究揭示了去泛素化酶 USP2 通过稳定巨噬细胞 PD-L1 以抑制 CD8⁺ T 细胞细胞毒性，从而在年龄相关性黄斑变性中维护视网膜稳态，而该机制受氧化应激影响而遭到破坏并驱动疾病进展，且可通过激活 PD-1 通路进行治疗干预。
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人类的眼睛是生物工程学的奇迹，但就像任何复杂的机器一样，随着时间的推移，它也会面临磨损。最常见且最具破坏性的磨损形式之一是年龄相关性黄斑变性，这种疾病会缓慢侵蚀视网膜的中心部分，夺走阅读和识别面孔所需的清晰、细腻的视觉。虽然科学家早已知晓这种疾病涉及氧化应激的堆积——这是一种由人体自身能量产生引起的“细胞锈蚀”——以及眼部免疫防御能力的崩溃，但触发这种崩溃的精确分子开关一直隐藏在迷雾之中。眼睛通常维持着一种和平状态，防止其免疫细胞攻击健康组织，但在这种疾病中，这种停战协议被打破了。免疫系统，特别是被称为细胞毒性T细胞的一种“士兵细胞”，开始攻击它本应保护的细胞，从而导致不可逆转的损伤。了解如何保持这种内部和平协议的完整，是阻止该疾病导致失明的关键。
在一项新的研究中，来自深圳人民医院和暨南大学的研究人员揭示了一个维持这种和平的关键机制，他们鉴定出一种作为眼睛免疫平衡守护者的特定蛋白质。研究团队将重点放在了一种名为USP2的分子上，这是一种功能类似于“分子编辑师”的酶，通过去除其他蛋白质上多余的标签来保持它们的稳定性和功能。通过分析人类患者的遗传数据并在小鼠身上进行实验，科学家们发现，在衰老的眼睛以及遭受氧化应激的眼睛中，USP2的水平显著下降。这种下降并非随机发生的；它在免疫细胞与神经细胞交汇的视网膜特定层中下降得最为剧烈，这表明这种“编辑师”的缺失是免疫系统失效的主要原因。当研究人员从小鼠体内移除USP2时，在暴露于压力环境下，这些动物比正常小鼠更快地出现了严重的视网膜损伤。相反，当他们提高USP2的水平时，视网膜得到了保护，即使在受到攻击时组织仍保持健康。
这项研究揭示了这种保护作用究竟是如何运作的。USP2酶与另一种被称为PD-L1的蛋白质有着直接的伙伴关系，PD-L1位于巨噬细胞（眼睛的常驻免疫哨兵）的表面。在正常情况下，USP2会剥离那些会导致PD-L1被标记为销毁的化学标签，从而确保有足够的PD-L1留在细胞表面，起到“请勿攻击”信号的作用。当USP2存在时，这些巨噬细胞可以有效地告诉具有攻击性的T细胞退后，从而维持一种冷静的状态。然而，当氧化应激导致USP2水平下降时，PD-L1蛋白质就不再受到保护。它会被细胞的废物处理系统迅速分解。由于缺乏这个信号，T细胞失去了克制。它们涌入视网膜，被激活，并开始破坏视网膜色素上皮——这是对视觉至关重要的精细细胞层。研究人员通过证明缺乏USP2的小鼠拥有更少的PD-L1信号以及大量涌入的破坏性T细胞，从而证实了这一连锁反应。
为了证明这一途径是该疾病的关键环节，团队测试了一种完全绕过受损USP2酶的潜在疗法。他们使用了一种名为peresolimab的药物，这是一种旨在激活PD-1通路的抗体，而PD-1正是接收来自PD-L1之“请勿攻击”信号的受体。即使在缺乏保护性USP2酶的小鼠身上，注射这种药物也成功恢复了和平。治疗减少了死亡细胞的数量，保护了视网膜的结构，并阻止了T细胞造成损伤。这一发现表明，黄斑变性的问题不仅在于压力的存在，更在于那个告诉免疫系统停止行动的分子开关失效了。研究表明，由于低水平的USP2导致的PD-L1降解是该疾病背后的驱动力，而非仅仅是一个副作用。
这些发现对于我们可能如何治疗这种致盲疾病具有重要意义。多年来，研究重点一直在于管理该疾病“湿性”形式的症状或血管并发症，但占据绝大多数病例的“干性”形式却一直缺乏有效的治疗手段。这项研究指出了一种新的策略：强化眼睛自身抑制免疫系统的自然能力。通过寻找提高USP2的方法，或者通过像peresolimab这样的药物直接激活PD-1通路，医生们或许能够遏制疾病的进展。研究人员强调，虽然通往治愈之路依然漫长，但确定这一特定的分子相互作用提供了一个明确的目标。它将对黄斑变性的理解从一个模糊的老化过程转变为一个具体的、可操作的蛋白质稳定性失效问题。眼睛的免疫系统并非天生破碎，它只是失去了告诉自己“退后”的信号，而恢复这一信号可能就是挽救视力的关键。
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