Volumetric Characterization of CNS Extracellular Space using Thick Undehydrated Hippocampal Tissue Cryosections
本研究利用厚层未脱水的海马体冰冻切片来表征中枢神经系统细胞外间隙，揭示了超过25%的组织体积由促进脑脊液流动和细胞运动的狭窄开口及较大的血管相邻空隙所组成的孔隙网络构成。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在脑细胞内部，细胞间的空间与细胞本身一样重要。几十年来，科学家们一直关注大脑的固体部分——即发出信号的神经元和支持它们的胶质细胞。然而，填充在这些细胞之间的液体（被称为组织间液）同样至关重要。这种液体充当着输送系统，将营养物质带给细胞并带走废物，同时还允许免疫细胞巡逻组织以监测损伤。如果没有足够的空间让这种液体流动，大脑脆弱的平衡就会被打破，可能导致疾病。由于标准的脑组织研究方法通常会将液体挤出，从而使研究人员试图测量的间隙发生塌陷，因此准确了解细胞之间存在多少空间以及这些空间是什么样的，一直是一个难题。
圣约翰大学的耶稣·特霍斯（Jesus Trejos）开展的一项新研究，通过改变大脑组织的制备方式，为这一隐藏的景观提供了全新的视角。研究人员没有使用传统的干燥薄片法，因为这种方法会使间隙收缩，而是观察了海马体（大脑中负责记忆的关键区域）的厚湿切片。通过保持组织水润并将其切割成60微米厚的切片，团队能够看到大脑内部结构在接近活体动物状态下的真实模样。这种方法揭示了大脑并非一个实心的细胞块，而是一个充满开放通道和隧道的、高度多孔的结构。
研究人员发现，空隙占据了大脑体积的很大一部分。在健康的组织中，大约25%的空间并不被细胞或固体结构占据。这些空隙表现为一系列从5微米的小间隙到大至200微米空腔的开口网络。这些开口并非随机的洞穴；它们通常呈现出圆形或隧道状，似乎连接着组织的各个部分。一些较大的空腔紧邻血管，这表明它们可能作为液体进入或离开脑组织的主要路径。研究还观察到，这些空间由细胞衬托，特别是小胶质细胞，它们是大脑的免疫哨兵。这些细胞似乎排列在开口周围，或许是为了监测流体流动并检测任何异常迹象。
为了证实这些空间是真实的，而非制备过程产生的幻觉，团队观察了组织受损时会发生什么。当脑细胞受损或死亡时，组织会发生塌陷。空隙会缩小甚至完全消失，组织的固体部分会相互挤压。在显微镜下，这种塌陷表现为代表充满液体的间隙的暗色开放区域的丧失。相比之下，健康的组织能保持其开放的多孔结构。这一观察结果证明，这些空间依赖于活着的、功能正常的细胞来维持其形状。如果细胞死亡，流体流动的路径就会关闭，这可以解释为什么在受损的大脑区域内流体运动会停止。
该研究还探讨了这些空间如何允许物质在大脑中移动。当研究人员将一滴液体滴在厚的海马体组织切片顶部时，液体能够一直穿透到底部。如果组织是实心的，或者细胞间的间隙太小，这种移动是不可能实现的。液体能够穿过60微米厚的切片这一事实表明，大脑设计了一套内置的管道系统，以实现高效循环。这个系统对于维持大脑的稳态至关重要，确保细胞既能获得所需物质，又能排出不需要的物质。
其中最令人震惊的发现之一是细胞形状与其创造的空间之间的关系。许多脑细胞具有特定的结构，其突起会从主干部弯曲开来，从而产生自然的间隙。当许多这样的细胞聚集在一起时，这些单个间隙会连成一线，形成研究中观察到的较大隧道和通道。这种结构安排表明，大脑的架构在设计上自然就能促进流体的流动。研究提出，这种流动不仅仅是消极发生的现象，更是大脑功能的重要组成部分，支撑着从让我们思考的电信号到保护我们免受感染的免疫反应等一切活动。
通过使用厚且未干燥的脑组织切片，这项研究比以往任何时候都更清晰地描绘了大脑内部的地形图。它挑战了将大脑视为致密固体质量的旧观点，取而代之的是一个动态的多孔海绵图像，其中液体与细胞在精心平衡的关系中并存。研究结果表明，大脑的健康不仅取决于细胞本身，还取决于它们之间的空间保持开放且功能正常。如果这些空间受到损害（无论是通过损伤、疾病还是细胞死亡），大脑自我清理和内部通信的能力可能会受到严重干扰。这种对大脑体积布局的新理解，为研究大脑健康开辟了更好的途径，并最终可能帮助科学家开发针对流体流动受阻疾病的新疗法。
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