Macropinocytosis-like endocytic mechanism contributes to the overall internalization of polyethyleneimine polyplexes used in nucleic acid delivery
本研究表明，线性聚乙烯亚胺（LPEI）多聚复合物主要通过一种以膜皱缩为特征的、依赖于动力蛋白（dynamin）且非规范的巨胞饮样机制进入 HeLa 细胞，该机制与重叠的内吞途径共同作用，以促进核酸的高效递送。
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为了将拯救生命的遗传指令递送到人类细胞中，科学家们经常使用被称为“聚合物复合物”（polyplexes）的微小分子包裹。当一种名为聚乙烯亚胺（polyethyleneimine）的合成正电荷材料包裹住一段遗传代码时，就会形成这些包裹，从而创造出一个足够小的紧凑单元以进入细胞。然而，进入细胞仅仅是第一道难关；细胞必须主动“吞噬”这个包裹，治疗才能奏效。这种吞噬过程被称为“胞吞作用”（endocytosis），它并非单一、简单的入口，而是一个由不同进入路径组成的复杂网络。有些路径利用特定的被膜凹陷来抓取物体，而另一些则依赖细胞膜像手一样伸展开来，以舀取流体和颗粒。准确了解药物载体选择了哪条路径至关重要，因为其选择的路径决定了它是成功递送了货物，还是在途中被摧毁。
在最近的一项研究中，研究人员调查了这些聚合物复合物是如何进入人类细胞的，特别观察了一种在实验室中常用的细胞系。他们首先测试了细胞是否需要能量来“吞噬”这些包裹。当他们将细胞冷却到细胞活动几乎停止的温度时，聚合物复合物几乎无法进入。同样，当他们通过化学手段阻断细胞产生能量的能力时，摄取量也大幅下降。这证实了这一过程是一个主动的、由能量驱动的过程，而非颗粒被动地漂入细胞。随后，团队尝试逐一阻断特定的、已知的进入路径。他们使用化学物质来阻止被膜凹陷机制（coated-pit mechanism）、类洞机制（cave-like invaginations）以及被称为胞饮作用（macropinocytosis）的流体舀取机制。令人惊讶的是，阻断其中任何单一路径都没有阻止聚合物复合物的进入。细胞似乎有一个备用计划，每当一条路径被阻断时，它们就会调整内部机制以使用另一条路径，从而确保包裹仍能进入内部。
为了观察细胞表面究竟发生了什么，研究人员求助于强大的电子显微镜，这种显微镜提供的视野比标准光学显微镜要清晰得多。他们观察到，聚合物复合物并没有像人们预期的那样沉降在整齐的小凹坑中，相反，它们聚集在一起形成大型集群，触发细胞膜产生涟漪并覆盖在它们之上。这些涟漪看起来非常像胞饮作用过程中观察到的膜运动，即细胞吞噬大量流体的过程。然而，当研究人员近距离观察包裹被吞噬后的内部结构时，他们发现了意想不到的情况。聚合物复合物并未被困在标准胞饮作用中那种巨大的、不规则的气泡中，而是被包裹在更小、更均匀的囊泡中。这表明细胞正在使用一种特殊的、非标准的“皱褶介导机制”（ruffling mechanism），这种机制比通常的流体舀取法更加精确且具有针对性。
研究还揭示了这种独特的进入路径依赖于一种名为“动力蛋白”（dynamin）的特定分子机器，它就像一对分子剪刀，负责从细胞膜上剪切下新的囊泡。当研究人员使用药物禁用动力蛋白时，聚合物复合物的摄取量骤降了近百分之八十。这一发现至关重要，因为它表明虽然细胞可以绕过许多其他被阻断的路径，但它们无法绕过这种特定的“剪切”动作的需求。研究人员得出结论，聚合物复合物是通过一种独特的、由皱褶介导的机制进入的，这种机制看起来像胞饮作用，但遵循不同的内部规则。这是一种灵活的、依赖能量的过程，只要“分子剪刀”仍在工作，就能让细胞高效地吞噬这些遗传载体。这一发现有助于科学家理解将遗传药物送入体内的复杂物流过程，表明未来的设计可能需要针对这些特定的皱褶机制以提高递送效率。
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