Spatial epithelial and stromal remodeling in isolated human pancreatic intraepithelial neoplasia before invasion
通过整合空间转录组学、组织学验证和患者来源的类器官，本研究揭示了高级别胰腺上皮内瘤变构成了一个生物活性活跃的癌前病变生态系统，其特征是显著的导管周围间质扩张、肌成纤维细胞富集，以及发生在侵袭之前的上皮—间质相互作用信号传导。
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胰腺癌是一种残酷的疾病，通常在发现时已经扩散到了无法治愈的地步。这种严峻现实的原因在于，这种癌症通常始于胰腺内衬的微观变化，这些变化在标准扫描中是不可见的，并隐藏在器官深处。几十年来，科学家们一直了解到，这种被称为胰腺导管腺癌的癌症，是从一种被称为胰腺上皮内瘤变（Pancreatic Intraepithelial Neoplasia）的前驱状态演变而来的。这种情况始于胰腺导管内细胞的低级别异常，并可能在最终突破组织壁成为侵袭性癌症之前，缓慢演变为高级别、危险的状态。虽然医生有时可以观察到这种进展的早期预警信号，例如胰腺组织的萎缩或主导管的扩张，但触发这种转变的确切生物学事件一直是一个谜。具体而言，目前尚不清楚这种在晚期胰腺癌中具有特征的致密、瘢痕状组织，是在何时开始围绕这些微小的癌前病变形成的，以及细胞本身是否在变得具有侵袭性之前就已经改变了其性质。
来自日本神户大学的一个研究小组通过研究稀有的、孤立的这些癌前病变样本，现在已经窥见了这个隐藏的世界。与以往研究那些与已建立的肿瘤并存的前驱病变不同，这些科学家专注于胰腺组织中仅存在前驱病变的情况，即该器官内没有任何侵袭性癌症。这使得他们能够以最纯粹的形式观察疾病的早期阶段，不受全面爆发的肿瘤所产生的干扰信号的影响。通过结合绘制特定位置基因活动图谱的高级成像技术，以及利用患者样本创建活体细胞模型，该团队发现，在癌症具有侵袭性之前，这些癌前细胞周围的环境就已经发生了剧烈的变化。他们发现，异常导管周围的组织显著扩张，充满了激活的支撑细胞，这些细胞类似于在晚期癌症中看到的瘢痕组织。这种扩张甚至在病变仍处于微观且局限于导管内衬时就已经发生。
研究人员观察到，随着这些前驱病变从低级别向高级别状态进展，紧邻导管的支撑组织区域生长到正常大小的三倍以上。在健康的胰腺组织中，这种支撑区域仅占很小比例的空间，但在高级别癌前病变中，它膨胀到占据局部区域的一半以上。这种增长是由一种被称为成纤维细胞（Fibroblast）的特定细胞驱动的，这种细胞开始表现得像侵袭性癌症中的激活细胞一样，产生使组织变紧的蛋白质并释放炎症信号。研究表明，这些变化发生在癌前细胞本身发生微妙转变的同时。虽然在早期阶段大多数细胞看起来像正常的导管细胞，但一小部分独特的细胞开始呈现出与更具侵袭性的癌症类型相关的特征。这些细胞出现在高级别病变中，表明细胞在突破导管之前就已经开始改变其身份。
为了理解这两部分组织——变化的细胞和肿胀的支撑结构——是如何相互交流的，科学家们使用了一种绘制它们之间发送和接收哪些化学信号的技术。他们发现，癌前细胞开始发送特定的生长因子和炎症信息，从而招募并激活周围的支撑细胞。为了证明这种通信是真实且具有功能的，团队在实验室中培育了这些病变的微型三维模型，即类器官（Organoids）。当他们将这些高级别癌前类器官周围的液体环境应用于健康支撑细胞时，这些健康细胞立即发生了转化。它们采取了激活的、类似瘢痕的状态，并开始释放在组织样本中看到的同样的炎症信号。这证实了癌前细胞正在积极地重塑其环境，将一个安静的社区变成一个繁忙且具有反应性的生态系统，为侵袭做好准备。
这项研究还阐明了这种转变并非“全或无”的开关。细胞并不会瞬间从无害状态跳变为危险状态；相反，它们是沿着一个光谱逐渐漂移的。在高级别病变中，大多数细胞仍然类似于其正常对应物，但有一小部分已经开始向更具侵袭性的基底样（Basal-like）状态转变。这种转变发生在局灶点，这意味着它在整个病变中不是均匀分布的，而是出现在特定的集群中。研究人员指出，虽然细胞的变化是细微的，但周围组织的改变却是巨大且显而易见的。由激活的支撑细胞组成的致密网络及其释放的炎症信号，创造了一个生物学上活跃且为下一阶段疾病做好了准备的微环境。
这项工作挑战了旧有的观点，即致密的、瘢痕状的组织仅在肿瘤具有侵袭性后才会出现。研究结果显示，这种重构早在癌前阶段就开始了，并且是由前驱细胞本身驱动的。研究人员识别出了特定的通路，包括与生长因子和炎症相关的信号，这些通路促进了这种相互作用。他们还强调，当细胞呈现出更具侵袭性的基底样特征时，炎症信号尤为强烈。尽管这项研究受限于这些孤立样本的稀缺性，但不同患者之间结果的一致性以及实验室实验提供的功能性证据，为早期疾病过程提供了清晰的图景。团队表示，这些组织环境的早期变化和特定细胞类型的出现可以作为未来干预的目标，从而可能让医生在癌症变得具有侵袭性之前就将其阻断。通过理解这场战斗是在肿瘤形成前的细胞间隙中展开的，科学或许有一天能找到在疾病仍处于微观且可治愈阶段时进行干预的方法。
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