The PPE25 (Rv1787) - PE18 (Rv1788) - PPE26 (Rv1789) gene cluster encodes an interacting protein pair and is involved in immune evasion by Mycobacterium tuberculosis
本研究表明，结核分枝杆菌中共转录的 PPE25-PE18-PPE26 基因簇编码相互作用的 PPE25::PPE26 蛋白对，通过改变细胞因子谱和 MAP 激酶信号传导来调节宿主巨噬细胞的免疫反应，从而促进免疫逃逸。
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在人体内，免疫系统与试图占据领地的微观入侵者之间正进行着一场永不停歇的无声战争。在这些入侵者中，结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）是一种尤为狡黠的生存者。它不仅仅是躲藏，它还在积极地改写与那些旨在消灭它的细胞之间的交战规则。为了实现这一点，这种细菌依赖于庞大的特化蛋白质军械库，其中许多蛋白质是其种群所特有的。这些蛋白质充当了伪装和操纵的工具，使病菌能够溜过身体的防御并建立据点。了解这些特定工具是如何运作的至关重要，因为如果我们能学会这种细菌是如何欺骗免疫系统的，我们或许就能找到阻止它的新方法。
印度CSIR-细胞与分子生物学中心的一组研究人员最近揭开了这一谜团的又一层面纱。他们专注于结核分枝杆菌中发现的一组特定的三个基因。这些基因排列成一个紧密的簇，就像排成一排的房屋中的邻居一样紧挨在一起。科学家们想知道这些基因是否作为一个单一单元共同工作，以及它们的蛋白质产物在遇到人类免疫系统时究竟会发生什么。他们的发现是一个关于合作与冲突的复杂故事，其中蛋白质有时帮助细菌生存，有时又互相牵制。
研究人员首先确认了这三个基因确实是相互关联的。在细菌基因组中，位置靠近的基因通常作为一个团队运作，同时开启或关闭。通过分析细菌的遗传物质，该团队证明了这一特定的三联体作为一个单一的指令块运行。随后，他们将注意力转向了这些基因产生的蛋白质。两个被称为 PPE25 和 PPE26 的蛋白质被发现会物理性地抓取彼此，形成一对。这种相互作用不仅是理论上的可能性；科学家们在活体细菌细胞内观察到了这一过程。他们还发现，第三种蛋白质 PE18 位于它们之间的基因簇中，但似乎并没有以同样的方式与其邻居形成这种特定的物理键合。
为了观察这些蛋白质的具体作用，科学家们使用了另一种无害的细菌——分枝杆菌（Mycobacterium smegmatis）作为替代品。这种细菌易于处理且缺乏结核分枝杆菌那样复杂的防御系统，因此是完美的实验平台。团队将结核分枝杆菌的基因插入到这种无害的菌株中，并观察了当它被置于人类免疫细胞——巨噬细胞（macrophages）内部时的行为。巨噬细胞是人体的第一道防线，旨在吞噬并摧毁入侵者。
当这些无害细菌仅携带 PPE25 基因或仅携带 PPE26 基因时，它们变得更难被免疫细胞杀死。细菌在细胞内的存活时间变长，繁殖也更加频繁。免疫细胞因受到这些蛋白质的影响而感到困惑，开始降低其防御水平。它们产生的通常会触发强烈攻击的化学信号减少了，而产生一种能使免疫反应趋于平静的信号却增多了。这种转变让细菌得以在众目睽ප之下隐匿。PPE26 蛋白在这方面表现得尤为有效；它似乎触发了免疫细胞中的一条特定通路，导致细胞进入这种平静状态，有效地告诉细胞“放下戒备”。
然而，当科学家们将所有三个基因完全按照自然状态下的结核分枝杆菌形式组合在一起时，故事发生了出人意料的转折。在这种完整的包装下，细菌并没有获得同样的生存优势。免疫细胞控制细菌载量的能力与面对正常的、未经修饰的细菌时一样出色。研究人员意识到，原本在单独行动时非常有帮助的 PPE25 和 PPE26 蛋白质，在形成配对时似乎相互抵消了。这种将它们联系在一起的相互作用似乎抑制了任何一种蛋白质提升细菌生存能力的能力。就好像这两个蛋白质在协同工作时，失去了它们单独行动时的力量。
这一发现表明，结核分枝杆菌拥有一种精密的调节自身防御的方式。这些基因始终存在并随时待命，但细菌可能会通过控制这些基因如何相互作用，来微调它与宿主的关系。当这些蛋白质单独行动时，它们可以抑制免疫系统以帮助细菌生存。但当它们配对时，它们可能起到一个“刹车”的作用，防止细菌变得过于激进，或者可能在服务于完全不同的目的——科学家们尚未完全揭示这些目的。研究还证实，这些蛋白质位于细菌细胞的外表面，暴露于免疫系统之中，随时准备与宿主进行交互。
这项研究凸显了单细胞生物操纵更为庞大的宿主的惊人复杂性。它表明，用于生存的工具并非简单的开关，而是属于一个动态系统，其中部件的组合可以完全改变结果。尽管这项研究是使用安全的模型生物进行的，但研究结果指向了一个机制，该机制很可能在真实的结核分枝杆菌于人类体内持续存在的过程中发挥作用。这项工作并未提供即时的疗法，但它提供了一张更清晰的战场地图，展示了细菌与免疫系统在哪里交锋，以及细菌是如何利用其内部的伙伴关系来赢得这场战争的。
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