XPR1 prevents T-cell hyperactivation through interaction with KIDINS220 for endocytic regulation of CD28 costimulation
本研究表明，XPR1 通过与 KIDINS220 相互作用来调节内吞膜重排和 CD28 表面聚集，从而限制 CD28 共刺激并防止 T 细胞过度激活。
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免疫系统依赖于一种微妙的平衡来保护身体。当 T 细胞（一种白细胞）遇到威胁时，它需要两个信号才能完全激活并增殖。第一个信号来自于识别特定的入侵者，而第二个被称为“共刺激”的信号，则起到了确认威胁真实存在且需要进行全面响应的作用。这个第二信号是由名为 CD28 的 T 细胞表面受体传递的。如果这种共刺激过弱，T 细胞将保持不活跃状态，无法对抗感染。然而，如果它过强，T 细胞可能会变得过度活跃，导致危险的过度反应，从而损伤健康组织。寻找能够控制这一过程的分子开关，对于理解如何治疗自身免疫性疾病或改进癌症疗法至关重要。
汉堡-埃彭多夫大学医学中心的研究人员发现了一种特定的蛋白质，它充当了这一过程中的“刹车”，防止 T 细胞变得过于狂热。这种名为 XPR1 的蛋白质此前因其在细胞内外移动磷酸盐和钙离子的作用而闻名，但其在免疫系统中的功能一直是一个谜。通过研究专门缺失 T 细胞中 XPR1 基因的小鼠，科学家们发现，如果没有这种蛋白质，细胞就会失去调节 CD28 信号的能力。这些 T 细胞不再停留在安全的激活水平，而是变得过度活跃，产生过量的炎症化学物质并不受控制地增殖。
研究表明，XPR1 并非单独工作。它物理性地结合了另一种名为 KIDINS220 的蛋白质，后者以帮助管理细胞内物质运输而闻名。在健康的 T 细胞中，这种伙伴关系有助于在 CD28 受体完成其任务后将其从细胞表面拉回，从而有效地调低激活信号的“音量”。当 XPR1 缺失时，这种回收过程就会失效。CD28 受体会滞留在表面，聚集在一起，并发送持续且放大的信号，驱动细胞进入过度激活的状态。研究人员通过使用特殊的肽来阻断正常细胞中 XPR1 与 KIDINS220 之间的连接，证实了这一点；这样做会导致与缺失 XPR1 的小鼠相同的过度活跃行为，从而证明 XPR1 与 KIDINS220 之间的相互作用是保持免疫反应受控的关键。
重要的是，研究团队排除了这种过度激活是由磷酸盐堆积引起的可能性，因为磷酸盐运输是 XPR1 在身体其他部分执行的主要功能。他们测量了 T 细胞中的磷酸盐水平，发现处于正常范围，这表明该免疫缺陷特异性地源于 XPR1-KIDINS220 伙伴关系的丧失，而非一般的磷酸盐转运失败。此外，这种过度激活严格依赖于 CD28 信号。当研究人员使用绕过 CD28 的方法刺激 T 细胞时，细胞表现正常，这表明 XPR1 的作用专门用于调节这一特定的共刺激通路。
这一发现表明，XPR1 充当了 T 细胞激活的关键“变阻器”或“音量控制器”。在缺乏 XPR1 的情况下，T 细胞在它们成熟的器官——胸腺中发育不良，而少数进入血液循环的 T 细胞则容易产生过度的炎症。研究人员还发现，这种机制在人类 T 细胞中也以类似的方式运作，因为阻断人类细胞中 XPR1 与 KIDINS220 之间的相互作用会导致炎症信号的增加。这些发现指出，XPR1 是一个潜在的新免疫调节靶点，为在免疫系统过弱或过强的条件下微调其反应提供了一种方法。
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