Friedreich Ataxia iPSC-derived microglia display an interferon-responsive, antigen-presenting, and inflammasome-associated state with lysosomal biology and extracellular matrix abnormalities
本研究表明，来自弗里德赖希共济失调患者的诱导多能干细胞（iPSC）来源的小胶质细胞表现出内在的、细胞自主性的功能障碍，其特征为干扰素反应性、抗原提呈性和促炎状态，并伴随溶酶体、自噬和细胞外基质异常，从而确定了作为该疾病潜在治疗靶点的特定分子通路。
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弗里德赖希共济失调症（Friedreich ataxia）是一种毁灭性的遗传性疾病，它正缓慢地剥夺人们移动和协调身体的能力。这种疾病源于单个基因的缺陷，导致人体无法制造足够的名为弗塔蛋白（frataxin）的蛋白质。这种蛋白质对于我们细胞内被称为线粒体的微型“发电厂”正常运作至关重要。由于缺乏这种蛋白质，这些发电厂会陷入功能障碍，从而引发一系列细胞失效，最终摧毁负责平衡和运动的特定神经细胞。几十年来，医学界的关注点几乎完全集中在这些正在死亡的神经细胞上，将其视为该疾病的主要受害者。然而，神经系统是一个复杂的共同体，那些支持和保护神经元的细胞同样至关重要。在这些支持者中，包括小胶质细胞（microglia），即大脑的常驻免疫细胞。它们的职责是维持秩序、清理碎片并对损伤做出反应。近期的线索表明，在弗里德赖希共济失调症中，这些守护者可能不仅仅是在对损伤做出反应，它们实际上可能成为了问题的一部分，转而攻击它们本应保护的细胞。
麦吉尔大学的一个研究小组致力于了解这一过程究竟是如何发生的。他们想知道，仅仅是缺乏弗塔蛋白是否就足以改变小胶质细胞的行为，甚至在任何神经细胞开始死亡之前。为了找到答案，他们求助于一种强大的工具，可以让我们在培养皿中研究人类细胞：诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells）。这些细胞可以通过引导变成人体内的任何类型的组织。研究人员从患者的皮肤细胞中提取了这些细胞，并将它们重新编程为干细胞。随后，他们引导这些干细胞发育成为小胶质细胞。至关重要的是，他们还通过编辑这些相同的细胞以移除致病突变，创建了一个对照组，从而创造了一个完美的遗传匹配且不存在缺陷的样本。这使他们能够将两组进行并排比较，确保所发现的任何差异都仅仅是由缺失的弗塔蛋白引起的，而不是由其他变量引起的。
研究人员在平静、安静的条件下培养了这些小胶质细胞，没有引入通常会触发免疫反应的任何外部感染或损伤。他们想看看这些细胞在自身状态下是如何运作的。当他们分析细胞内的遗传指令时，发现了一个惊人的差异。患者的小胶质细胞即使在处于平和的环境中，也已经处于高度戒备状态。它们的遗传活动显示出一种免疫系统已被激活的清晰特征。具体而言，这些细胞的行为表现得就像正在与感染作斗争一样，产生了被称为干扰素（interferons）的信号流，这类信号通常用于警告身体面临病毒威胁。它们还在表面展示了类似于“旗帜”的蛋白质，这一过程通常用于向免疫系统展示外来入侵者。这表明这些细胞不仅是在对外界做出反应，而且在内部就已经做好了战斗准备。
通过进一步挖掘，团队发现这种内部警报是由被称为“炎症小体”（inflammasomes）的特定分子机器驱动的。这些是细胞内的复杂结构，充当危险传感器。当它们检测到麻烦时，会组装成一个大型的多部分机器，从而触发强效炎症化学物质的释放。研究人员发现，患者的小胶质细胞中两种特定类型的炎症小体——即NLRP2和NLRP3——水平显著升高。此外，他们观察到这些机器的组件正在积极地聚集在一起，形成工作所需的巨大集群。这种组装伴随着一种关键酶活性形式的增加，这种酶负责切割并释放炎症信号。简而言之，这些细胞已经制造出了自己的武器，并准备好开火，而无需任何外部挑衅。
这项研究还揭示了这些细胞内部机制的挣扎。小胶质细胞表现出溶酶体（lysosomes）方面的困扰，溶酶体是细胞内的回收中心，负责分解废物和受损部分。研究人员发现，构成这些回收中心的蛋白质减少了，这表明细胞在清理自身内部垃圾方面遇到了困难。这种无法清理细胞废物的能力，很可能是让免疫系统处于持续警戒状态的主要因素。此外，与健康细胞相比，这些细胞向周围环境分泌了不同种类的蛋白质。它们释放了高水平的炎症化学物质，这些物质会损伤附近的组织，同时产生的有助于细胞与其环境及彼此粘附的蛋白质却较少。这种内部功能障碍与外部侵略性的结合，描绘出了一个既混乱又危险的细胞形象。
最令人感兴趣的发现之一是名为MEG3的特定基因的行为。这个基因产生一种不编码蛋白质、而是帮助调节其他基因的RNA类型，它在患者的小胶质细胞中处于高水平表达。研究人员注意到，在患有同种疾病的心肌细胞中也发现了该基因过度活跃的现象，并且通过降低心肌细胞中该基因的活性有助于其生存。这表明MEG3可能是一个共同的纽带，将该疾病影响身体的不同方式联系起来，作为一个共同的机制，驱动着多种类型细胞的损伤。
这些发现对于我们如何思考治疗弗里德赖希共济失调症具有重要意义。这项研究证明，大脑中的免疫细胞不仅仅是等待神经细胞死亡的被动旁观者；它们是疾病过程中的积极参与者，受其自身内部遗传缺陷的驱动。弗塔蛋白的缺乏足以将这些保护性细胞转变为炎症的媒介。这表明在疾病早期，甚至在神经细胞表现出衰竭迹象之前，可能存在一个窗口期，通过针对这些过度活跃的小胶质细胞，或许可以减缓或阻止疾病的进展。通过理解这些细胞中开启的特定分子开关（例如炎症小体机器或MEG3基因），科学家们或许能够设计出新的疗法，使免疫系统冷静下来，并从内部保护神经系统。这项工作为发生弗塔蛋白缺失时的细胞变化提供了一张清晰的地图，为未来的治疗提供了新的靶点，这些治疗有望改变这种无情疾病的发展进程。
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