Functional Immunopeptidomics by Characterizing Immunopeptides Against HLAs, TCRs, and Antibodies
本研究介绍了一种功能性免疫肽组学平台，该平台通过从单个临床样本中分离受体结合肽，以区分肿瘤特异性抗原与被动 HLA 配体，揭示了 HLA-I 与 HLA-II 呈递之间不同的调节机制，并确定了肾细胞癌免疫治疗的高优先级靶点。
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人体通过一套复杂的监测系统，时刻进行着无声而持久的抗癌斗争。在这道防线核心的是一种被称为人类白细胞抗原（HLA）的特化蛋白质，它们如同每个细胞表面的展示窗口。这些窗口展示着细胞内部微小的蛋白质片段，让免疫细胞得以对其进行扫描，以寻找异常迹象。如果一个细胞是健康的，这些片段看起来就是正常的；如果一个细胞是癌细胞，它可能会展示出发生突变或化学改变的片段，从而向免疫系统发出攻击信号。多年来，寻找新癌症疗法的科学家们几乎完全致力于寻找这些突变片段，希望设计出能够教导免疫系统识别它们的疗法。然而，这种方法在许多常见癌症（如肾癌）中遇到了瓶颈，因为这些细胞并不携带许多突变。在这些情况下，免疫系统仍然能够对抗疾病，这表明身体正在识别其他东西——也许是那些以独特方式发生化学修饰的片段，或者是肿瘤中单纯过度表达的蛋白质。挑战在于，用于寻找这些目标的工具需要大量的组织，并且往往会错过免疫系统实际与之交战的具体片段，导致研究人员得到的是一份可能并非免疫反应真正驱动因素的潜在目标清单。
约翰斯·霍普金斯大学的一个研究小组开发了一种观察这一问题的新方法，该方法仅需极少量的组织，并专注于免疫系统实际在做什么。他们不再仅仅是编目细胞表面存在的每一个片段，而是将那些正被免疫受体积极抓取的片段与那些只是被动停留在那里的片段区分开来。他们在三十份肾癌组织样本上测试了这种方法，包括从同一患者身上采集的肿瘤组织和健康组织。该过程始于将仅十毫克的冷冻组织研磨成液体。随后，这种液体会通过一系列过滤器，每个过滤器旨在捕捉不同类型的免疫相互作用。首先，系统捕获由抗体结合的片段，然后是由于特定类型免疫受体持有的片段，接着是细胞主要窗口所展示的一般片段。至关重要的是，研究人员还将捕获到的免疫受体与分离出的片段在试管中重新混合，以观察哪些片段会自然地粘在一起。这使他们能够区分哪些是仅仅存在的片段，哪些是具有功能重要性的片段。
结果揭示了一个比以往所见更为丰富的目标图谱。通过这些小样本，团队识别出了第一类免疫窗口展示的近三万九千个独特片段，以及第二类展示的近两万七千个独特片段。更重要的是，当他们观察那些被免疫受体积极结合的片段时，发现这些片段更有可能仅存在于肿瘤中，而在健康组织中并不存在。事实上，这种捕捉活跃相互作用的方法，使肿瘤特异性目标的纯度比单纯观察表面所有片段时提高了多达五倍。研究人员还发现，许多这些重要的目标甚至完全没有发生突变。相反，它们是经过化学改变的正常蛋白质，例如附着了磷酸基团，或者是肿瘤正在过度制造的蛋白质。其中一些目标在不同患者身上反复出现，包括名为 NNMT、TMBIM6、RPL3、VIM 和 ENPP3 的蛋白质，这表明它们是可靠的治疗目标。
这项研究还揭示了两种类型免疫窗口在调节机制上的惊人差异。对于第一类窗口，其表面展示的片段数量与细胞内蛋白质机器的存在量直接相关：当细胞制造更多机器时，它会以一种可预测的线性方式展示更多片段。这是由细胞核中的一个主开关驱动的，该开关开启了整个生产线。然而，第二类窗口的表现则不同。它展示的片段数量并不匹配可用的蛋白质机器的数量。即使细胞拥有充足的必要组件，片段的展示也可能很低或不稳定。研究人员发现，这是因为第二类窗口依赖于细胞内部蛋白质降解的一个复杂、多步骤的过程，而这个过程在癌细胞中往往是不均匀或失调的。有时，细胞分解蛋白质过于剧烈，破坏了所需的片段；或者它处理得不正确，导致尽管细胞内充满了原材料，窗口却依然空置。
这项工作为理解免疫系统在肾癌中究竟看到了什么提供了更清晰的地图。通过专注于与免疫受体积极结合的片段，并利用极少量的组织样本，研究人员确定了一组既具有肿瘤特异性又具有功能相关性的高优先级目标。他们发现，免疫系统通常是在对经过化学修饰的正常蛋白质以及过度表达的蛋白质做出反应，而不仅仅是对突变蛋白质做出反应。研究还强调，这些目标的展示规则在免疫系统的不同部分并不相同：一部分遵循严格、可预测的秩序，而另一部分则受制于一个更加混乱且多变的流程。这些发现表明，未来的癌症疗法应该超越简单的突变，将这些化学修饰和过度表达的蛋白质视为关键目标。这种新方法提供了一种在组织样本有限的患者身上寻找这些目标的实用途径，有望加速开发出更有效地利用人体自身免疫系统来对抗癌症的疗法。
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