Single-cell transcriptomics-guided inhalable neutrophil-mimetic nanoplatform restores NET homeostasis through a “block-and-clear” strategy in acute lung injury
本研究在单细胞转录组学揭示急性肺损伤中中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成与清除失衡的基础上，开发了一种吸入式中性粒细胞模拟纳米平台（DNase I@mPDA@NM），该平台采用“阻断并清除”策略，同时抑制持续进行的 NET 形成并降解已存在的 NET，从而恢复 NET 稳态并保护肺泡-毛细血管屏障。
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肺部是一个空气与血液交汇的脆弱界面，这层薄薄的屏障必须保持完整，我们才能呼吸。当这层屏障被严重的感染或损伤破坏时，身体会发起一场拼死抵抗。被称为中性粒细胞的白细胞会迅速奔赴现场对抗入侵者，但由于它们过于热衷于此，有时反而会攻击它们本应保护的组织。这些细胞会释放出一种由 DNA 和毒性蛋白质组成的粘性网状结构，旨在捕捉并杀死细菌。虽然这种机制在小剂量下是有益的，但在严重的肺损伤中，这些网状物会大量堆积。它们不仅没有被清除，反而持续存在，像一种有毒的淤泥一样破坏肺部衬里，导致液体淹没肺泡，并阻碍氧气进入血液。多年来，科学家们一直知道这些网状物是个问题，但他们一直难以理解为什么它们如此顽固地停留，以及如何在不削弱身体自然防御能力的情况下阻止它们。
上海肺科医院的一个研究团队现在揭开了这个谜团的关键部分。他们发现，这些有害网状物的持续存在不仅是因为身体制造了太多，还因为“清理小组”未能跟上进度。通过检查受损肺部单个细胞的遗传活动，科学家们发现了一种失衡：负责制造网状物的细胞处于过度活跃状态，而负责分解它们的细胞工作速度却不够快。这种不平衡意味着新网状物的生成速度超过了旧网状物被清除的速度，从而导致了危险的堆积。为了解决这个问题，研究人员不仅试图停止生产，也不仅仅是尝试清理残局；他们构建了一个能够同时实现这两项功能的单一吸入式工具。
研究人员首先观察了患有严重炎症的小鼠肺部，使用了一种可以同时读取数千个单个细胞遗传指令的技术。他们发现中性粒细胞非常活跃，产生了高水平的氧化应激并不断吐出新的网状物。然而，通常作为清理小组（通过吞噬和消化异物来发挥作用）的单核细胞和巨噬细胞，并没有增加其活动量以匹配这种激增。这就像是一个工厂在全速运转，而垃圾收集员却仍以正常速度工作，导致了堆积。为了证实这一点，他们提取了受伤小鼠肺部的液体，并将其与预制的网状物混合。来自受伤肺部的液体分解网状物的速度比健康肺部提取的液体慢得多，这证明了处置系统确实滞后了。
带着这一理解，该团队设计了一种名为“阻断并清除”（block-and-clear）的新型治疗策略。他们需要一种既能阻止工厂制造更多网状物，又能同时清理现有网状物的物质。他们选择了一种名为介孔聚多巴胺（mesoporous polydopamine）的材料，这是一种由贻贝中发现的天然物质制成的海绵状颗粒。这种材料充当“阻断”角色，因为它能吸收有害的活性氧物种——即告诉中性粒细胞开始制造网状物的化学信号。通过中和这些信号，该材料可以使“工厂”冷静下来。在这块海绵的孔隙内部，他们装载了一种名为 DNase I 的酶，它充当“清除”角色。这种酶就像一把分子剪刀，可以切割网状物的 DNA 骨架，溶解已经形成的粘性网络。
为了确保这个微型机器能精准到达所需之处，研究人员用取自中性粒细胞本身的薄膜包裹了整个组装体。这种伪装让身体误以为该治疗剂是一个友好的细胞，使其能够粘附在肺部的炎症细胞上并停留更久。最终产品是一种可以被直接吸入肺部的微小颗粒，能将双重作用直接输送到损伤部位。
当研究人员在患有严重肺损伤的小鼠身上测试这种新疗法时，结果令人瞩目。吸入该治疗剂的小鼠肺部中的网状物质显著减少。该疗法成功停止了新网状物的产生，并清除了旧有的网状物。这种双重作用创造了一个更安静、炎症更轻的肺部环境。肺部脆弱衬里的损伤得到了修复，淹没肺泡的液体减少了，且与未治疗的小鼠相比，肺组织的整体结构看起来要健康得多。该疗法还降低了驱动损伤循环的炎症化学物质水平。
研究进一步证实，该疗法提供的保护作用与移除网状物直接相关。当研究人员在治疗后将网状物重新加入系统中时，保护效果部分逆转，这表明网状物本身才是持续造成损伤的主要原因。对治疗后肺部的遗传分析显示，该疗法不仅减少了可见的损伤，还使肺细胞的遗传活动回到了健康的水平。与炎症和网状物产生相关的基因被调低，而负责清理碎屑的基因则被重新调高，有效地恢复了肺部防御系统的自然平衡。
这项工作表明，治疗严重的肺损伤不仅仅是攻击单一症状。它需要理解创造与破坏之间的动态关系。通过同时解决问题的源头和清理后续影响失败的问题，这种新方法提供了一种恢复肺部自然稳态的方式。“阻断并清除”策略为未来可以直接吸入肺部的疗法提供了蓝图，为在不关闭身体基本免疫防御的情况下，如何针对性地平息炎症风暴提供了途径。尽管这项研究是在小鼠身上进行的，但它为理解决定肺损伤是愈合还是演变为危及生命的状况的复杂细胞相互作用奠定了基础。
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