Overcoming Thrombolytic Resistance with a Biomimetic Nanoformulation for Synergistic NETs and Fibrin Degradation in Acute Ischemic Stroke
本研究提出了一种仿生纳米系统（TNK-DNaseI@ZPM），该系统将十型 Plasmin（组织型纤溶酶原激活物）与 DNase-I 共封装在血小板膜包覆的 ZIF-8 核心内，通过协同降解中性粒细胞胞外陷阱（NETs）和纤维蛋白，从而克服溶栓耐药性，并为大血管闭塞性急性缺血性卒中实现更安全、更有效的再通。
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当大脑中的主要血管被阻塞时，其结果是严重的中风，可能在几分钟内导致永久性残疾或死亡。标准治疗方法包括向血液中注入强效的溶血药物，希望它们能及时到达阻塞处以挽救脑组织。然而，这种方法经常失败。引起这些中风的血栓不仅仅是简单的血液栓塞；它们是复杂的、纠缠在一起的结构，由免疫细胞释放的生物网状结构所加固。这种网状结构就像一个顽固的支架，将血栓固定在一起，并保护血栓免受药物的影响。此外，由于药物会在全身循环，它们可能会溶解其他部位健康的血栓，从而导致危险的大脑出血。寻找一种既能快速且安全地分解这些顽固血栓，又不伤害身体其他部分的办法，一直是医生和科学家面临的持久挑战。
研究人员发现，这些顽固的血栓包含一种被称为中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的特定成分。这些是由白细胞释放的由DNA和蛋白质组成的网状结构，原本用于捕捉细菌，但不幸的是，它们也会在发生中风时捕捉血细胞并增强血栓。虽然一种名为脱氧核糖核酸酶-I（DNase-I）的药物可以切断这种DNA网，但它过于脆弱，无法在血液中长时间存活，也无法自行找到血栓。另一种药物——组织型纤溶酶原激活剂（tenecteplase），在溶解构成血栓核心的纤维蛋白方面表现出色，但它缺乏精准度，并存在出血风险。由来自暨南大学和佛山第二人民医院的研究人员领导的这项研究团队，致力于将这两种药物结合到单一的递送系统中，以期同时解决这两个问题。
为了实现这一目标，研究人员设计了一种微小的仿生载体。他们首先构建了一个由锌和有机分子组成的孔隙状笼状结构，这种结构可以将药物储存在其空腔内。他们将溶血药物tenecteplase和切割DNA的DNase-I都装入了该笼中。这项关键的创新在于他们包裹在笼子外的物质：一层由血小板膜制成的薄壳，血小板是一种负责凝血的血细胞。通过用血小板膜涂覆装有药物的笼子，研究人员创造了一种伪装。人体的免疫系统将其视为一种天然血细胞，使其能够安全地在体内循环。更重要的是，由于血小板会自然地粘附在受损的血管和血栓上，这种涂层起到了“导航信标”的作用，引导药物载体直接到达阻塞部位。
该系统还包含一个内置的药物释放触发机制。血栓内部的环境比人体其他部分略微偏酸性。研究人员设计的笼子在正常血液中保持稳定，但在遇到这种酸性环境时会迅速溶解。这意味着药物在血液中旅行时会被锁在载体内，从而防止它们在其他地方引起出血。一旦载体到达血栓并感知到酸性，笼子就会破裂，精准释放出药物。DNase-I立即开始切割维持血栓的DNA网，而tenecteplase则攻击纤维蛋白结构。这种双重攻击旨在比单独使用其中任何一种药物更快、更彻底地分解血栓。
在利用从中风患者身上取出的真实血栓进行的实验室测试中，这种新系统表现出了极高的效率。当研究人员将涂层的纳米颗粒应用于这些血栓时，与单独使用药物或不使用载体相比，它们溶解了更多的阻塞物。该系统在模拟真实血栓的酸性条件下效果最好，能够高效释放其负载。至关重要的是，血小板膜涂层并未导致血细胞破裂或引发不必要的凝血，这表明该材料在体内使用是安全的。研究还表明，与未涂层的颗粒相比，这些纳米颗粒能够更快、更可靠地找到体内的血栓，并在数分钟内聚集在阻塞部位。
在诱发中风的小鼠模型中进行测试时，结果更加令人振前。接受这种新型纳米颗粒系统治疗的动物，其血液流量恢复速度明显快于接受标准药物治疗的动物。在一种模型中，血液流量在20分钟内恢复到了接近正常水平的78%，这一速度超过了单独给予两种药物组合的效果。接受治疗的小鼠脑损伤也较轻，死掉的组织区域较小，并且在运动和功能恢复方面表现更好。或许对患者安全性而言最重要的一点是，与标准药物治疗相比，该新系统引起的大脑出血显著减少。因为药物仅在血栓部位释放，身体其他部分的血管保持完好，从而降低了出血风险。
研究人员证实，该疗法是通过分解血栓内部特定的DNA网状结构发挥作用的。在接受治疗的小鼠大脑中，这些顽固的DNA结构的水平降低了，这表明DNase-I已成功切断了支架。这使得tenecteplase能够更有效地到达并溶解纤维蛋白。研究表明，这种使用模仿血小板的载体来递送双药负载的方法，为克服常使当前中风治疗失效的抗性提供了一种新途径。虽然这项研究仍处于实验阶段，尚未在人类身上进行测试，但其研究结果为未来开发一种能够快速且安全地溶解危险血栓的疗法奠定了坚实的基础，有望挽救生命并减少数百万中风患者的残疾。
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