Vascularized brain organoids enable reconstruction of the human blood-brain barrier and neurovascular disease modelling
本研究建立了一个可扩展的血管化人类大脑类器官平台，该平台重现了神经血管单元和血脑屏障，从而能够通过体外和体内模型，对人类特有的血脑屏障生物学、发育以及神经血管疾病进行研究。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
人类大脑是一座堡垒，由被称为血脑屏障的高度选择性守门人进行保护。这种屏障是由一层特殊的薄细胞壁组成的，它衬在脑内微小的血管内，允许必需营养物质通过，同时将有害物质和感染拒之门外。几十年来，科学家们一直致力于研究这一屏障是如何形成的、它是如何运作的，以及在疾病发生时会发生什么。传统方法（例如在培养皿中培养扁平细胞层）无法捕捉到大脑复杂的三维结构。与此同时，早期尝试利用干细胞培育微型大脑（称为类器官）的方法，往往会导致组织呈团块状，且缺乏血管。由于没有血液供应，这些微型大脑无法生长到足以发挥作用的大小，其中心部分也常因缺氧而死亡。
为了解决这个问题，研究人员一直在寻找一种能够构建包含脑组织和功能性血管网络的活体模型的方法。这至关重要，因为屏障不仅仅是一个静态的墙，它还是一个动态的界面，血管通过与脑细胞“对话”来维持健康。当这种沟通失效时，可能会导致从感染侵入大脑到破坏脑组织的遗传性疾病等一系列毁灭性后果。直到目前为止，还没有单一的模型能成功地将发育中的人类大脑与一个功能性的、模拟真实情况的人类血管系统结合起来。
现在，一个研究团队开发出了一个全新的、可扩展的平台，填补了这一空白。他们开发出了一种方法，可以培育血管化人类脑类器官——即一种包含自身集成血管网络的、三维的人类大脑微型模型。该过程始于人类干细胞，这些干细胞被引导形成微小的脑组织球。在特定的发育早期阶段，研究人员将这些发育中的球体嵌入含有人类血管细胞和支持细胞（称为周细胞）的凝胶中。这个简单的步骤触发了一个稳定且具有分支结构的血管网络形成，该网络直接生长进入脑组织内部。不同于以往需要复杂基因工程的方法，这种方法依赖于这些细胞在发育早期共同存在时自我组织的能力。
研究人员测试了不同类型的血管细胞，以观察哪种效果最好。他们发现，一种源自脐带并经过改良以在培养环境中存活更长时间的特定细胞类型，在创建稳健网络方面最为有效。当这些细胞与周细胞结合时，生成的类器官发育出了密集的血管网，并渗透进脑组织深处。这些血管不仅仅是空管，它们还发育出了体现真实血脑屏障特征的紧密密封结构和专门的转运蛋白。团队观察到，血管的存在改善了类器官的整体健康状况，减少了中心区域的细胞死亡，并使脑组织比没有血液供应时能进一步成熟。
为了证实这些人工血管确实具有功能，科学家们将类器官植入免疫功能受损的小鼠皮下。在三周内，类器官内的人类血管直接与小鼠自身的循环系统相连。来自小鼠的血液流经人类血管，且血管本身变得更加成熟，获得了在培养皿中缺失的人类血脑屏障的其他特征。这证明了该模型不仅能够生存，还能与活体宿主整合，并以一种模拟人类生理的方式响应血液流动。
利用这个新模型，团队研究了血脑屏障在疾病期间的行为。在一次实验中，他们给小鼠注射了脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis），这种细菌会导致人类患上脑膜炎，但不会自然感染小鼠。细菌选择性地附着在类器官内的人类血管上，而忽略了附近的小鼠血管。研究人员观察到，细菌导致了血管壁的重塑，引发了血块的形成，并最终突破屏障入侵脑组织。这提供了一个观察人类特异性感染如何攻击大脑的罕见实时视角，而这一过程在标准动物模型中是无法研究的。
在第二个应用中，团队利用该平台研究了亚历山大病（Alexander disease），这是一种由名为 GFAP 的蛋白质突变引起的罕见遗传病，该蛋白质对于脑支持细胞至关重要。他们使用来自此类患者的干细胞培育类器官，并将其与健康对照组进行比较。他们发现，基因突变导致支持细胞异常聚集并远离血管。这种细胞空间排列的紊乱导致了渗漏的血脑屏障，使得物质从血管渗入脑组织。这表明，该疾病的根源涉及支持细胞与血管之间物理关系的崩溃，从而导致屏障失效。
血管化脑类器官的创建标志着理解人类大脑生物学迈出了重要一步。通过提供一个包含工作血液供应和功能性屏障的模型，研究人员为在接近人类大脑的系统中研究疾病和测试疗法打开了大门。在活体、灌注环境下观察血管如何与脑细胞相互作用的能力，为揭示神经系统疾病的机制以及开发保护或修复血脑屏障的疗法提供了强大的新工具。
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