Route-dependent immunogenicity and protective efficacy of a chitosan nanoparticle-based recombinant Omp31 vaccine against Brucella abortus
本研究表明，壳聚糖纳米颗粒制剂化的重组 Omp31 疫苗可诱导小鼠产生全身性和黏膜免疫反应，其中皮下结合口服的给药途径对布鲁氏菌属（*Brucella abortus*）感染提供了最高的保护效力。
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布鲁氏菌病是一种顽固且广泛传播的疾病，它从动物传染给人类，导致人类慢性疾病并造成牲畜毁灭性的繁殖损失。几十年来，对抗这种细菌感染的主要手段一直是疫苗接种，但现有的工具并不完美。最常见的疫苗使用减毒活菌；虽然有效，但它们带有引发疾病本身的风险，会干扰诊断测试，且不适用于人类。这促使科学家们寻找一种更安全的替代方案：一种并非由完整的病原体构建，而是由细菌盔甲中某个特定碎片构成的疫苗。其目标是教会免疫系统识别并摧毁入侵者，而无需引入危险的活体生物。然而，单个蛋白质碎片往往过于脆弱，无法独立生存，或者力量太弱，无法触发强有力的防御，因此需要科学家找到一种有效将其递送到身体正确部位的方法。
在最近的一项研究中，研究人员试图利用一种名为 Omp31 的蛋白质作为疫苗候选物来解决这个递送难题，该蛋白质位于弃乳牛布鲁氏菌（Brucella abortus）的表面。他们将这种蛋白质包裹在由壳聚糖制成的微小球体中，壳聚糖是一种源自甲壳类动物外壳的天然、可生物降解材料，以其能够粘附于黏膜并安全携带货物的能力而闻名。团队不仅测试了这种新疫苗是否有效，还提出了一个更细致的问题：它应该如何给药。他们在小鼠身上比较了三种不同的给药方法：标准的皮下注射、一系列口服剂量，以及两者的结合。通过测试这些不同的途径，他们旨在观察哪种方法能最好地训练免疫系统去对抗真实的、活体细菌感染。
旅程始于精心的计算机规划。在混合任何化学物质之前，研究人员分析了 Omp31 蛋白质的遗传密码，以确保其是一个稳定且安全的靶点。他们确认该蛋白质在不同菌株之间几乎完全相同，这意味着基于它的疫苗可能会具有广泛的适用性。他们还检查了该蛋白质不太可能引起过敏反应，并绘制了免疫系统与其结合的具体位点。一旦设计得到验证，他们便在实验室中使用大肠杆菌构建了该蛋白质，对其进行纯化，然后将其封装在壳聚糖纳米颗粒中。这些微观球体的直径约为 440 纳米，大约相当于几百个原子的宽度，并带有轻微的正电荷，有助于它们与人体的细胞发生相互作用。测试表明，这些球体对人体细胞是安全的，并且可以容纳约 90% 的蛋白质，能够缓慢释放（持续五天），而不是一次性全部释放。
准备好疫苗后，研究人员进入了动物实验阶段。他们将健康的鼠分为三组，每组通过不同的路径接收相同的壳聚糖包裹蛋白质。一组接受四次皮下注射。第二组接受一次注射，随后是四次口服剂量。第三组接受五次完全通过口腔给药。对照组则接受生理盐水或空壳聚糖球，以确保任何结果都是由蛋白质本身引起的。在疫苗接种系列完成后，科学家测量了免疫反应。他们发现，所有接种疫苗的小鼠都产生了抗体，即专门猎捕特定入侵者的蛋白质。接受注射的小鼠在血液中产生了高水平的抗体，而通过口腔给药的小鼠在肠道和粪便中产生了强大的抗体，这对于阻止通过消化道进入的感染至关重要。
研究中最具启发性的部分在于，研究人员用一种强毒性的弃乳牛布鲁氏菌活菌对接种过的鼠进行了挑战。这是终极测试：这种免疫训练能否经受住真实攻击？在感染四周后，科学家检查了小鼠的脾脏，这是细菌经常隐藏和增殖的关键器官。结果显示，疫苗在所有组别中都提供了真实的保护，但递送方式产生了显著差异。采取结合方式（一次注射后辅以口服剂量）的小鼠表现出最强的防御力，与未接种的小鼠相比，其脾脏中的细菌量减少了 1.55 个单位。仅接受口服剂量的组别次之，减少了 1.12 个单位，而仅接受注射的组别减少了 0.92 个单位。结合策略还触发了更强健的细胞反应，产生了更高水平的、用于对抗胞内细菌的免疫信号，这表明从两个角度打击免疫系统创造了一个更全面的盾牌。
这项工作表明，疫苗如何递送与疫苗本身同样重要。虽然壳聚糖纳米颗粒配方被证明是一种安全且有效的载体，但研究表明，单一的给药途径可能不足以最大限度地提高针对复杂病原体（如布鲁氏菌）的保护力。全身性注射与黏膜口服加强相结合的策略，似乎创造了更广泛、更深层的免疫记忆，为开发一种更安全、更有效的疫苗（既针对动物也可能针对人类）提供了一条充满希望的路径。这些发现并未声称已经彻底解决了布鲁氏菌病问题，但它们为开发新一代依赖精准度和递送策略而非活体减毒病原体的疫苗迈出了清晰且审慎的一步。
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