Potential roles of aromatic hydrocarbon receptors and tryptophan metabolism in alleviating liver inflammation and immune imbalance in ACLF rats
本研究表明，通过 AhR 激动剂激活色氨酸-AhR 信号通路，可通过上调 SOCS3 表达并恢复 Th17/Treg 平衡来缓解急性加重慢性肝衰竭（ACLF）大鼠的肝脏炎症和免疫失衡，而使用 IDO 抑制剂抑制该通路则会加剧肝损伤。
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肝脏是一个不知疲倦的器官，负责过滤毒素并管理身体的化学平衡，但当它衰竭时，后果是迅速且严重的。它面临的最危险的情况之一是急性加慢性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure），这是一种原本已被长期疾病削弱的肝脏突然崩溃的危机。这一事件会引发炎症风暴和免疫系统的崩溃，往往导致多器官衰竭和极高的死亡风险。几十年来，医生们一直试图阻止这种连锁反应，因为驱动免疫系统攻击肝脏的确切机制仍不明确。近期的研究将注意力转向了一个涉及色氨酸（tryptophan，一种存在于食物中的必需营养素）的特定化学通路。当身体分解色氨酸时，会产生作为免疫系统信号分子的分子。其中一种信号由细胞内称为芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor）的蛋白质接收，该蛋白质有助于决定免疫反应应该是具有攻击性的还是趋于平缓的。了解这种通信渠道如何运作，可能是平息那场摧毁肝脏的免疫风暴的关键。
昆明医科大学第一附属医院的一个研究小组致力于在活体系统中绘制这种关系图谱。他们创建了一个大鼠急性加慢性肝衰竭模型，该过程涉及诱导十一周的慢性肝损伤，然后触发突发性的急性损伤。建立模型后，科学家们引入了两种不同的物质，以观察它们如何改变疾病的进程。第一种物质旨在阻断分解色氨酸的酶，从而有效地切断信号分子的供应。第二种物质旨在直接激活芳香烃受体，模拟这些信号分子的作用。通过将接受这些物质处理的大鼠肝脏与未治疗的患病大鼠进行对比，研究人员可以观察操纵这一特定化学通路如何影响损伤的严重程度。
结果描绘了一幅清晰的因果关系图。在未经治疗的肝衰竭大鼠中，肝组织严重受损，充满了死细胞和炎症侵袭者。免疫系统失去了平衡，促炎细胞过多，而抑制炎症的细胞过少。当研究人员阻断色氨酸的分解时，情况显著恶化。肝损伤加深，炎症激增，免疫失衡也变得更加极端。这表明，在这种情况下，色氨酸的自然分解并非有害过程，而是一种必要的防御机制。相反，当研究人员激活芳香烃受体时，肝脏的情况好转得多。组织损伤减轻，炎症消退，免疫系统开始恢复其平衡。与未治疗组相比，接受受体激活剂治疗的大鼠在肝衰竭指标上显示出显著降低。
通过深入研究细胞机制，团队发现了这种激活是如何运作的。他们发现，激活受体会导致一种名为 SOCS3 的特定蛋白质增加，该蛋白质充当免疫系统炎症反应的“刹车”。在研究人员阻断受体的实验大鼠中，这种刹车蛋白非常稀缺，导致炎症不受控制地运行。研究还证实，实验中使用的不同物质改变了血液中各种色氨酸相关分子的水平，证明了治疗确实是通过研究人员怀疑的代谢通路发挥作用的。数据表明，激活受体的益处与它恢复侵略性免疫细胞与镇静性免疫细胞之间平衡的能力有关，而这种平衡对于在肝衰竭中生存至关重要。
虽然研究结果为理解肝衰竭提供了一个充满希望的新方向，但研究人员也谨慎地指出了其工作的局限性。该研究完全是在雄性大鼠中进行的，因此目前尚不清楚相同的机制是否适用于雌性或人类。此外，研究测量了肝功能和组织健康的改善，但并未追踪动物是否寿命延长，而这是对任何潜在疗法的最终测试。用于激活受体的特定药物并不是实现此目的的完美工具，研究人员计划在未来使用更精确的方法来确证该受体究竟如何向免疫系统发出平息信号。尽管存在这些局限性，该研究仍具体展示了色氨酸通路是肝脏炎症的重要调节因子。它表明，寻找安全激活该受体的方法，有朝一日可能帮助医生平息那场摧毁肝脏的免疫风暴，为目前几乎没有有效治疗手段的这类疾病提供一种新的策略。
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