Well-educated macrophage membrane-camouflaged piezoelectric nanosystem reprograms immune microenvironment for bone regeneration
本研究提出了一种巨噬细胞膜伪装的压电纳米系统（M SIRPα-BT），该系统在超声照射下，通过产生活性氧（ROS）同时清除骨肉瘤，并通过结合 CD47-SIRPα 轴重塑免疫微环境，并促进骨再生，为肿瘤性骨缺损提供了一种全面的治疗策略。
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当骨肿瘤被切除时，外科医生面临着一个棘手的双重难题：一是原有的骨骼消失后留下的空隙，二是周围组织中仍可能残留隐形癌细胞的持续风险。传统的治疗方法往往难以同时解决这两个问题。能够杀死残余癌细胞的药物可能对重建骨骼所需的健康细胞过于剧烈；而旨在促进骨骼生长的材料则往往缺乏对抗疾病的力量。人体自身的免疫系统，特别是被称为巨噬细胞的一种白细胞，在此过程中起着至关重要的作用。通常情况下，这些细胞充当身体的“清理小组”，吞噬死亡或危险的细胞。然而，癌细胞非常聪明；它们在表面佩戴着一种特定的“请勿食用”信号，告诉巨噬细胞保持静止。为了修复由肿瘤引起的骨缺损，需要一种新的方法——一种既能唤醒免疫系统以完成清除任务，又能同时温和地促进同一部位新骨生长的方案。
研究团队开发了一种新型纳米系统，旨在通过将三种功能结合在一个微小的整体中来应对这一复杂挑战。他们创造了一个由钛酸钡构成的核心，这种材料在受到挤压或振动时会产生微小的电荷。随后，这个核心被一层由经过特殊训练的巨噬细胞外膜构成的保护壳包裹起来。研究人员对这些来源巨噬细胞进行了工程化处理，使其表面携带大量的特定蛋白——SIRPα。这种蛋白质就像一把钥匙，可以插入癌细胞上的“请勿食用”锁中，从而有效地阻断维持免疫系统休眠状态的信号。整个结构的设计旨在通过超声波进行激活，超声波是一种无创声波，可以深入人体内部而不伤害皮肤或周围组织。
在实验室中，研究人员测试了该系统在暴露于超声波时的表现。当声波撞击钛酸钡核心时，材料会发生振动并产生活性氧物种（ROS），这是一种能够破坏并杀死细胞的高活性分子。在针对骨肉瘤细胞（一种常见的骨癌类型）的测试中，该纳米系统与超声波的结合导致癌细胞内部产生了大量的这类破坏性分子，从而导致其死亡。研究人员观察到，癌细胞停止了分裂并开始自我毁灭。此外，工程化的膜壳并没有阻碍这种效应；相反，它帮助纳米系统更有效地粘附在癌细胞上，确保破坏力能精准传递到所需之处。
研究还观察了该系统如何与体内的免疫细胞相互作用。研究人员发现，该纳米系统不仅仅是直接杀死癌细胞，它还改变了周围环境中巨噬细胞的行为。通过利用表面的 SIRPα 蛋白来阻断癌细胞的“请勿食用”信号，该纳米系统使免疫系统能够更容易地识别并吞噬正在死亡的癌细胞。这使局部免疫环境从支持肿瘤生长的状态转变为积极对抗肿瘤的状态。研究人员通过观察受处理区域内的免疫细胞变得对肿瘤更加具有攻击性，证实了这一点，而这一过程对于防止癌症复发至关重要。
除了对抗癌症，该系统还接受了关于其辅助骨骼愈合能力的测试。当研究人员使用强度较低、更温和的超声波照射造骨干细胞时，这些细胞开始表现出向骨组织转化的迹象。它们开始产生形成坚硬新骨组织所需的蛋白质和矿物质。这表明该装置可以根据需求调整以执行两种不同的任务：通过强力的超声波脉冲杀灭癌症，随后通过较弱的脉冲脉冲促进骨骼自我修复。膜涂层有助于该系统与这些活体细胞安全地协同工作，防止内部的严苛材料对健康组织造成不必要的损伤。
为了验证这在活体动物身上是否有效，团队创建了一个模型，让小鼠患有填充了肿瘤细胞的骨缺损。研究人员将该纳米系统直接注射到肿瘤部位，并在特定日期施加超声波。在为期五周的过程中，接受了纳米系统和超声波治疗的小鼠，与未接受治疗或仅接受部分治疗的小鼠相比，其肿瘤体积出现了显著缩小。肿瘤没有复发，且被癌症侵蚀的周围骨骼开始显示出修复迹象。扫描显示，骨骼结构变得更加致密且更有组织性，在肿瘤曾经存在的空间内形成了新骨。重要的是，研究人员检查了小鼠的主要器官，未发现损伤或毒性迹象，表明该疗法对全身是安全的。
这项研究结果表明，处理骨肿瘤这一艰巨任务有一种新的途径。通过将压电材料包裹在智能的、模拟免疫的壳层中，研究人员创造了一个可以定向引导并在需要时激活的工具。它清除了癌症，唤醒了免疫系统以完成后续工作，然后帮助骨骼再生，而无需使用多种不同的药物或进行侵入性手术。虽然这项工作是在受控的实验室环境和在小鼠身上进行的，但它证明了将肿瘤破坏、免疫调节和组织再生整合进一个协调策略中的可能性。这些发现为治疗疾病与愈合过程紧密交织的复杂骨缺损提供了一条充满希望的路径。
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