A retroviral late-domain promotes cell-surface expression, extracellular vesicle formation, and immunogenicity of a trimeric HIV-1 Env antigen
本研究表明，将猫免疫缺陷病毒 p2 late domain 整合入稳定的 HIV-1 Env 三聚体中，与其它 ESCRT 结合修饰相比，能显著增强其细胞表面表达、胞外囊泡释放以及由此产生的体液和中和抗体反应。
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疫苗通过教导免疫系统识别特定的威胁来发挥作用，通常是通过展示病毒的一个无害部分。多年来，科学家们一直试图改进这些部分被身体防御系统观察到的效果。近年来一个重大的突破是使用信使核糖核酸（mRNA），它充当了一套指令，告诉人类细胞自行构建病毒蛋白。当细胞构建这种蛋白质时，它通常会将其锚定在细胞外表面，就像在墙上插上一面旗帜一样。这种膜锚定状态非常强大，因为它比溶液中漂浮的松散蛋白质更接近病毒的自然形状，这使得免疫系统更容易学习如何对抗真实的病毒。然而，如何让这些锚定蛋白质在表面停留足够长的时间以被注意到，或者以一种能够触发强力防御的方式被释放出来，仍然是一个挑战。研究人员一直在寻找微小的遗传开关，以保持这些病毒“旗帜”的可见性和有效性。
在 2026 年 10 月发表的一项研究中，波士顿儿童医院和布罗德研究所（Broad Institute）的一个科学家团队探索了一种让这些病毒“旗帜”更加可见且更具效能的新方法。他们将重点放在了 HIV-1 病毒上，特别是其外壳蛋白的一种稳定版本，被称为 Env 三聚体。研究人员想要观察，如果他们在该蛋白质的尾端连接一段微小的、特定的遗传代码序列，是否能改善免疫系统对其的反应。他们测试了几种不同的序列，包括已知有助于病毒从细胞中逃逸的序列，以及旨在防止细胞将蛋白质重新吞回内部的序列。其目标是找到一种组合，既能让蛋白质留在细胞表面，又能促进携带该蛋白质的微小气泡——即细胞外囊泡（extracellular vesicles）的释放，并最终训练免疫系统产生强力的保护性抗体。
该团队创建了九个不同版本的 HIV-1 蛋白，每个版本都附带了一个不同的遗传尾部。他们将这些指令引入实验室培养的人类细胞中，以观察蛋白质在细胞表面的呈现情况。他们使用了特殊的抗体，这些抗体就像手电筒一样，可以高亮显示这些蛋白质。他们发现两种特定的添加物效果良好：一种是名为 EPM 的序列，它能阻止细胞将蛋白质拉入内部；另一种是来自猫免疫缺陷病毒（FIV）的 p2 序列。这两者都帮助 HIV-1 蛋白比标准版本更好地停留在细胞表面。然而，第三种序列（即此前在其他病毒中取得成功的 EABR 序列）实际上反而让 HIV-1 蛋白从表面消失得更快，即使与 EPM 序列结合也是如此。这表明，适用于一种病毒的方法并不一定适用于另一种，且 HIV-1 蛋白具有独特的生理需求。
为了观察哪种版本会成为最好的疫苗，研究人员将实验转移到了小鼠身上。他们向小鼠注射了不同蛋白质版本的 mRNA 指令，并测量了小鼠产生的抗体。结果非常明确：接受了带有 FIV p2 尾部的版本指令的小鼠，产生的抗体水平显著高于接受其他任何版本（包括标准蛋白或带有 EPM 或 EABR 尾部的版本）的小鼠。这种效应在第一次注射后不久就出现了，并贯穿了后续的接种过程。FIV p2 版本特别擅长触发能够中和病毒的抗体，这意味着这些抗体可以阻止病毒感染细胞。相比之下，带有 EABR 尾部的版本虽然在之前的研究中对其他病毒很成功，但在这种情况下却未能产生强烈的反应。
研究人员还观察了细胞内部发生了什么，以理解为什么 FIV p2 版本效果如此之好。他们发现，携带 FIV p2 指令的细胞保留了更多的蛋白质总量，并在其表面展示了更多的蛋白质。与此同时，这些细胞释放了更多的携带蛋白质的细胞外囊泡。这些囊泡非常重要，因为它们可以在体内旅行，并以一种能够增强免疫反应的方式将病毒蛋白呈递给免疫细胞。FIV p2 尾部似乎达到了一个完美的平衡：它既能让足够的蛋白质留在细胞表面以便被立即观察到，又能释放出足够的囊泡来传播信号。其他版本要么消失得太快，要么无法释放足够的囊泡。团队还测试了这种 FIV p2 尾部是否也适用于其他类型的蛋白质，例如流感病毒或爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus）的蛋白质，并发现它同样提高了这些蛋白质的表面表达，这表明这个微小的遗传开关可能对许多不同的疫苗都很有用。
关于免疫系统随时间变化的反应，有一个非常有趣的发现。在某些实验中，研究人员使用了经过工程化处理的小鼠，这些小鼠拥有一种专门针对 HIV-1 病毒中难以触及部分的特定免疫细胞。他们发现，FIV p2 版本触发了这些细胞非常快速且强烈的反应，导致早期产生高水平的中和抗体。然而，这种快速反应似乎在某些特定方面限制了长期免疫记忆的精细化，因为免疫系统过度专注于眼前的威胁。相比之下，带有 EABR 尾部的版本虽然产生的抗体较少，但它允许一种不同的免疫活动，使某些免疫细胞能够在“训练区”停留更长时间。尽管存在这些细微差别，但总体的结论是，FIV p2 尾部产生了针对 HIV-1 蛋白最强且最有效的抗体反应。
这项研究强调了，疫苗的成功往往取决于病毒蛋白向身体展示的方式等微小细节。仅有 18 个氨基酸长的 FIV p2 序列，已被证明是增强 HIV-1 蛋白可见性和有效性的强大工具。与其他那些要么释放蛋白质过于激进、要么在保持表面存在感方面效果不足的序列不同，FIV p2 提供了一种稳定、高水平的展示，使免疫系统能够轻松识别并攻击。这一发现为设计更好的疫苗提供了一条新路径，不仅针对 HIV，也可能针对其他需要通过让免疫系统看到正确的蛋白质形状来获得成功的病毒。这项工作表明，通过仔细选择这些微小的遗传添加物，科学家可以精细调节疫苗与身体的相互作用，从而有望实现更有效的保护，并减少接种次数。
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