Resistance of breast cancer stem cells to TROP2-targeted CAR-T therapy via the NF-κB signaling pathway
这项研究揭示了乳腺癌干细胞通过激活 NF-κB 信号通路来抵抗针对 TROP2 的 CAR-T 疗法，这表明靶向该机制可以改善治疗效果。
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乳腺癌仍然是影响女性最常见且最具挑战性的疾病之一，即使在初始治疗看似成功后，它也经常复发。导致这些复发的主要原因在于肿瘤中一小群顽固的细胞，被称为癌症干细胞。与快速生长和分裂的大部分肿瘤细胞不同，这些类干细胞具有极强的韧性；它们能够从标准疗法中存活下来，并随后再生整个肿瘤，从而导致疾病复发。科学家们长期以来一直在寻求直接针对这些细胞的方法，其中包括一种被称为 CAR-T 疗法的现代手段。这种疗法涉及对患者自身的免疫细胞（特别是 T 细胞）进行工程化改造，使其能够识别并摧毁表面展示特定标记的癌细胞。虽然这种方法已显示出前景，但问题仍然存在：它是否能有效消除驱动疾病持续存在的深层癌症干细胞。
在最近的一项研究中，研究人员调查了乳腺癌干细胞对一种专门针对 TROP2 蛋白设计的特定类型 CAR-T 疗法的反应，该蛋白存在于许多乳腺癌细胞的表面。团队首先在实验室中使用两种常见的乳腺癌细胞测试了这种疗法。他们发现，经过工程化改造的 T 细胞在摧毁携带 TROP2 标记的主要癌细胞群体方面非常有效。当他们将这些实验转移到活体小鼠模型中时，结果依然成立，该疗法成功地减缓了肿瘤的生长。然而，更深入的观察揭示了一个令人担忧的模式：虽然治疗清除掉了大部分肿瘤，但却在无意中留下了甚至富集了癌症干细胞群体。这表明，这些特定的细胞拥有一种内在的能力，使它们能够在杀死其对应细胞的攻击中存活下来。
为了理解这些干细胞是如何实现生存的，研究人员检查了这些细胞在暴露于疗法后的内部机制。通过使用一种分析蛋白质化学成分的技术，他们发现存活下来的干细胞激活了一种特定的内部防御系统，即 NF-κB 信号通路。该通路充当细胞生存和炎症的主开关。进一步的测试证实，该疗法触发了细胞内的级联活动，特别是开启了几个关键蛋白，向细胞发出保持存活并抵抗损伤的信号。研究表明，这种激活过程在实验室培养皿中和在活体小鼠体内均有发生，表明该机制是这些干细胞应对治疗时的一个一致特征。
研究结果表明，乳腺癌干细胞对这种靶向疗法的抗性并非偶然，而是由特定的生物学反应驱动的。当 CAR-T 细胞发起攻击时，它们会无意中触发干细胞中的 NF-κB 通路，进而激活其他生存信号，从而保护细胞免遭破坏。这一发现指出了当前方法的一个关键弱点：如果只针对肿瘤而不解决这一生存机制，治疗可能会筛选出正是那些导致癌症复发的细胞。研究人员得出结论，为了使这种疗法真正有效，未来的策略可能需要将免疫攻击与阻断这一特定生存通路的方法相结合。通过禁用细胞激活这种防御机制的能力，医生或许能够防止干细胞隐藏，并确保实现更彻底、更持久的治愈。
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