Multi-omics analyses reveal hypoxia-induced CHD2 as a key driver of malignant progression and microenvironment remodeling in HCC via the TGF-β/SMAD axis
本研究确定了缺氧诱导的 CHD2 是肝细胞癌中关键的致癌驱动因子，它通过激活 TGF-β/SMAD 通路促进恶性进展和免疫逃逸，从而使其成为潜在的生物标志物和治疗靶点。
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肝癌，特别是被称为肝细胞癌（HCC）的一种类型，是一种可怕的疾病，仍然是全球癌症死亡的主要原因。尽管治疗方法已经有所改进，但由于肿瘤内部的细胞具有极高的多样性和不断的变异性，癌症经常复发或产生耐药性。导致这种混乱的一个主要因素是肿瘤内部的环境。随着癌细胞快速生长，它们消耗氧气的速度超过了血管供应的速度，从而形成了低氧区域，即缺氧。这种缺乏氧气的状态触发了细胞的生存反应，开启了特定的“开关”，帮助它们适应环境、扩散并躲避免疫系统的攻击。准确了解这些细胞是如何感知缺氧并利用缺氧变得更加危险的，对于寻找阻止这种疾病的新方法至关重要。
来自西安交通大学第一附属医院的一个研究团队揭示了一种特定的机制，即低氧环境驱动一种名为 CHD2 的蛋白质，使肝癌变得更具侵略性。在他们的研究中（该研究发表于一篇研究论文），科学家们结合了来自数千名患者的海量遗传数据与实验室实验，追踪了从缺氧到肿瘤逃避人体防御能力的路径。他们发现，当氧气水平下降时，一个被称为 HIF1-α 的主调节蛋白会直接开启 CHD2 的基因。这种蛋白质随后成为了癌症的强大引擎，帮助细胞生长、侵袭周围组织并改变形状以进行扩散。或许最显著的是，研究人员发现 CHD2 还通过激活一种增加 PD-L1 蛋白产生的信号通路，帮助肿瘤构建了一道针对免疫系统的盾牌，而 PD-L1 能有效地告诉身体的免疫士兵“停止行动”。
为了得出这些结论，研究人员首先查看了来自公共数据库的超过 10,000 个肝癌样本的庞大遗传数据集。他们将肿瘤组织与健康组织的遗传图谱进行了对比，发现 CHD2 在癌症中的含量始终处于极高水平。CHD2 水平较高的患者预后明显较差，其生存期较短且疾病进展较快。数据还表明，高水平的 CHD2 与一个对免疫系统具有敌意的肿瘤环境有关，其特征是缺乏活跃的免疫细胞，且存在大量抑制免疫反应的细胞。
随后，团队将视角缩小，观察这种蛋白质在肿瘤内的具体位置。利用能够让科学家观察单个细胞内的基因活性，甚至绘制组织切片中物理位置的高级技术，他们证实了 CHD2 主要存在于癌细胞本身，而非周围的健康组织中。这些具有高水平 CHD2 的癌细胞也是那些在发送和接收促进生长及抑制免疫信号方面最为活跃的细胞。研究人员观察到，这些细胞深度参与了一个被称为 TGF-beta 通路的特定通信网络，这是细胞用来相互交流并协调行为的系统。在晚期癌症的背景下，该通路通常有助于肿瘤扩散并隐藏行踪。
为了证明低氧是导致这种高 CHD2 活动的原因，研究人员从计算机分析转向了实验室研究。他们在受控环境中培养肝癌细胞，并通过减少氧气供应来模拟真实肿瘤内部的情况。随着氧气水平下降，细胞开始产生更多的 HIF1-α 蛋白，进而触发了 CHD2 的剧增。为了确认 HIF1-α 直接开启了 CHD2 基因，他们进行了一项分子测试，结果显示 HIF1-α 物理性地附着在 CHD2 的 DNA 指令上，扮演着像“开关”一样开启该基因的角色。当他们阻断了这个开关或移除 HIF1-α 蛋白时，即使在低氧环境下，癌细胞产生的 CHD2 也减少了。
研究随后测试了如果强制癌细胞停止制造 CHD2 会发生什么。在实验室培养皿中，那些被沉默了 CHD2 产生的细胞生长速度明显变慢，难以穿透屏障，并且不太容易转化为允许癌症扩散的侵袭性形态。当研究人员将这些经过改造的细胞注射到小鼠体内时，形成的肿瘤明显比由正常细胞形成的肿瘤更小、更轻。至关重要的是，低 CHD2 水平的肿瘤与免疫系统的关系发生了变化：它们产生的 PD-L1 盾牌较少，小鼠的免疫系统能够更有效地攻击肿瘤，且肿瘤内部存在更多的免疫细胞。
研究人员还探索了 CHD2 如何影响免疫系统反击的能力。他们发现，当 CHD2 活跃时，它会开启 TGF-beta 信号通路，该通路充当了增加 PD-L1 产生的桥梁。这种蛋白质位于癌细胞表面，充当了向免疫细胞发出的“请勿攻击”信号。通过使用特定的抑制剂阻断 TGF-beta 通路，研究人员能够阻止 CHD2 增加 PD-L1 的产生，从而有效地拆除了肿瘤的“伪装”。这表明，CHD2 蛋白质是一个核心驱动因子，它将肿瘤内的低氧压力与肿瘤生长及隐藏的能力联系在了一起。
虽然这项研究清晰地描绘了 CHD2 在肝癌中如何发挥作用，但研究人员指出，仍需开展更多工作来观察靶向这种蛋白质是否能帮助患者。他们确定了一个可能干扰 CHD2 的潜在候选药物，但这尚未在人类身上进行测试。然而，这些发现提供了一个关于为何某些肝癌如此难以治疗的新解释：它们是由一系列从低氧开始、以强大的免疫盾牌结束的连锁反应所驱动的。通过理解这一链条，科学家们或许能够开发出打破这一过程的策略，从而有可能将一个躲避免疫系统的肿瘤重新转变为可以被识别并摧毁的肿瘤。这项研究强调，CHD2 不仅仅是一个预后不良的标志物，更是一个潜在的治疗靶点，可以破坏肿瘤适应和生存的能力。
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