Astragaloside IV and ginsenoside Rb1 combination improves diabetic foot ulcer healing by downregulating the IRF1-ZBP1 axis in keratinocytes
本研究表明，黄芪苷 IV 与人参皂苷 Rb1 的协同结合通过直接结合并下调 IRF1-ZBP1 轴，从而抑制角质形成细胞中的 PANoptosis，进而加速糖尿病足溃疡的愈合。
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对于数百万糖尿病患者而言，足部的一个小伤口可能会演变成一个难以愈合、甚至改变人生的创伤。这种被称为糖尿病足溃疡的病症，不仅仅是表面的损伤；它是一种深层的生物学僵局。在健康的身体中，愈合过程是一个协调有序的序列：免疫细胞冲向伤口清除碎片并对抗感染，然后退场让新皮肤生长。而在糖尿病中，高血糖使这一过程陷入混乱。免疫细胞，特别是中性粒细胞，变得过度活跃且反应紊乱。它们不仅没有提供帮助，反而释放出一片有毒的炎症信号云，并以破坏其本应修复的组织的方式进行自我毁灭。这创造了一个炎症与细胞死亡的恶性循环，导致皮肤无法重新愈合，往往导致严重的并发症或截肢。科学家们长期以来一直在寻找打破这一循环的方法，寻找能够平息免疫系统并保护皮肤细胞而不造成伤害的制剂。
中国南昌大学的一个研究小组发现了一种极具前景的方法，该方法结合了两种存在于传统中药中的天然化合物：提取自黄芪根的黄芪甲苷 IV，以及存在于人参中的人参皂苷 Rb1。在最近发表的一项研究中，研究人员证明，当这两种物质以特定的比例共同使用时，可以显著加速大鼠糖尿病足溃疡的愈合，并在实验室环境下保护皮肤细胞。成功的关键在于它们如何与体内的细胞机制相互作用。研究人员发现，高血糖会触发一种特定类型的细胞死亡，称为 PANoptosis（泛凋亡），这是一个细胞在死亡的同时释放炎症信号的过程，从而加剧了伤口情况。研究表明，这两种药物的组合通过降低一种名为 ZBP1 的特定蛋白质的活性来发挥作用，该蛋白质是这一破坏性过程的“开关”。通过关闭这个开关，药物使皮肤细胞得以存活，并促进伤口愈合。
为了理解其工作原理，科学家首先在培养皿中建立了问题模型。他们取人类皮肤细胞（即角质形成细胞），并使其暴露在高水平的葡萄糖中，以模拟糖尿病足的环境。在这种条件下，细胞开始通过凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）三种不同的程序性细胞死亡形式迅速死亡——在这一背景下，这三种形式合并为单一的破坏性事件，即 PANoptosis。研究人员测试了不同浓度的黄芪甲苷 IV 和人参皂苷 Rb1（单独使用及联合使用）。他们发现，虽然每种药物单独使用时都能提供一定的保护作用，但两者结合的效果最好。具体而言，当黄芪甲苷 IV 与人参皂苷 Rb1 的比例为 2:3 时，产生的保护效果最强。这种组合能让皮肤细胞保持存活，减少有毒炎症化学物质的释放，并降低氧化应激水平（氧化应激本质上是由细胞内不稳定分子引起的类似于“生锈”的损伤）。
随后，研究人员将研究从实验室培养皿转移到活体动物身上，以观察这些结果在复杂的生物系统中是否成立。他们通过诱导糖尿病并在动物背部制造一个一厘米长的精确伤口，建立了糖尿病足溃疡的大鼠模型。他们使用药物组合、单独使用每种药物或使用生理盐水作为对照组对这些伤口进行处理。在十二天的时间里，接受药物组合治疗的伤口比其他任何组别的伤口愈合得更快。当研究人员在显微镜下观察组织时，他们看到组合治疗产生了更厚、更健康的皮肤新组织，以及更致密的血管网络，而血管网络对于输送氧气和营养物质至关重要。至关重要的是，他们还观察到中性粒细胞（即造成如此多破坏的免疫细胞）的浸润显著减少。该疗法有效地阻止了这些细胞释放其有毒的网络和炎症信号，使愈合过程得以进行。
为了揭示这种愈合背后的分子机制，团队研究了药物如何与细胞内的蛋白质相互作用。他们利用计算机建模来预测药物分子如何嵌入涉及细胞死亡的各种蛋白质结构中。模型表明，这两种药物都可以紧密结合到 ZBP1 上，ZBP1 是一种感知危险信号并触发 PANoptosis 级联反应的传感器。为了证实这种物理相互作用，研究人员进行了加热蛋白质或使用分解酶处理蛋白质的实验。他们发现，在药物存在的情况下，ZبP1 蛋白质变得更加稳定且更具抗降解性，这表明药物确实附着在上面。进一步的实验表明，这些药物还降低了另一种名为 IRF1 的蛋白质的水平，IR1 通常位于 ZBP1 的上游并指令其启动。通过抑制 IRF1，药物阻止了 ZBP1 的激活，有效地切断了告知皮肤细胞进行自我毁灭的信号。
该研究更进一步证明了 ZBP1 是关键靶点。研究人员使用遗传工具降低了皮肤细胞中 ZBP1 的含量，模拟了药物的效果。当 ZBP1 被降低时，细胞对高糖损伤的抵抗力增强，就像使用药物处理时一样。然而，当研究人员尝试将药物添加到 ZBP1 水平已经较低的细胞中时，药物并未提供额外的益处。这证实了药物是通过专门针对 ZBP1 来发挥作用的；如果靶点已经不存在，药物就无从发挥作用。相反，当研究人员强迫细胞产生额外的 ZBP1 或额外的 IRF1 时，细胞遭受了严重损伤，但药物组合仍能逆转这种损伤。这证明了即使在系统被推向细胞死亡时，这些药物也具有足够的强度来抵消破坏性信号。
研究结果表明，黄芪甲苷 IV 与人参皂苷 Rb1 的结合提供了一种双重策略来治疗糖尿病足溃疡。首先，它通过停止触发细胞自我毁灭的特定分子开关 ZBP1，直接保护皮肤细胞。其次，通过平息这种细胞警报，它间接地减少了免疫系统的混乱活动，防止中性粒细胞释放延迟愈合的炎症云。该研究为为什么这两种天然化合物结合使用比单独使用效果更好提供了清晰的分子解释，并确定了一个可以被用来恢复人体愈合能力的特定通路。虽然这项研究是在细胞和大鼠身上进行的，且作者指出还需要进一步的研究以确认其在人类身上的安全性和有效性，但这项工作为开发解决慢性不愈合伤口根本原因（而非仅仅管理症状）的治疗方法提供了一个引人注目的新方向。
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