Second-generation tau PET tracer in situ binding assessed with fluorescence imaging
本研究验证了第二代 tau PET 示踪剂 [18F]GTP1 的非放射性荧光变体在确认其对死后脑组织中 tau 缠结和神经毡丝特异性结合方面的应用，证明其与标准放射自显影结果具有强相关性。
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人类的大脑是一个复杂的景观，但在阿尔茨海默病中，它变得充斥着两种特定的碎片，这些碎片预示着痴呆症的到来。第一种是被称为淀粉样蛋白-β（amyloid-beta）的粘性蛋白质片段堆积，它们在脑细胞外部聚集形成斑块。第二种是由于一种被称为tau的蛋白质引起的细胞内部支架的扭曲。虽然淀粉样蛋白斑块通常是最先出现的，但扭曲的tau结构才是真正与记忆和思维能力丧失直接相关的因素。为了观察活体人类体内这些看不见的敌人，医生使用一种特殊的相机，称为PET扫描仪。这种机器在患者注射了极少量专门设计用于仅粘附在tau缠结上的放射性化学示踪剂后，对大脑进行成像。然而，这些示踪剂制作昂贵、难以处理，且其产生的图像有时会模糊或误判目标，导致难以确定所见之物。
一个研究小组致力于通过测试一种名为GTP1的新型第二代示踪剂来解决这一清晰度问题。他们并没有仅仅依赖于医院中使用的放射性版本，而是决定以一种不同的方式观察同一种分子。由于GTP1分子在受到光照时会自然发光，科学家们可以将其作为荧光染料直接涂抹在脑组织上。他们采集了因阿尔茨海默病去世的患者的冷冻脑样本，并用这种发光的、非放射性的示踪剂对其进行处理。通过使用高倍显微镜，他们能够精确观察GTP1落在了哪里，看它如何清晰地照亮扭曲的tau缠结以及受损细胞的细长丝状结构。这种方法使他们能够以标准医学扫描仪无法达到的细节水平，观察到示踪剂与疾病标志物的结合，且无需处理危险的放射性物质。
最重要的发现是，这种发光方法产生的结果与传统的放射性测试几乎完全吻合。当研究人员将显微镜下看到的发光区域与在完全相同的脑样本上通过放射性扫描仪检测到的信号进行对比时，两者的模式高度一致。这证实了这种新示踪剂确实找到了正确的靶点。此外，发光示踪剂显示出它对tau缠结的结合比目前实验室中使用的标准抗体测试更为彻底。传统测试只能看到缠结面积的大约一半，而新的示踪剂却能照亮整个结构，这表明它可能能够在其他工具无法察觉的阶段检测到疾病。研究还表明，该示踪剂具有高度特异性；它完全忽略了淀粉样蛋白斑块，只粘附在tau问题上，而这正是医生进行准确诊断所需要的。
通过证明非放射性版本的示踪剂可以像放射性版本一样很好地绘制疾病图谱，这项工作为研究阿尔茨海默病的进展提供了一种更安全、更详细的新方法。研究人员发现，该示踪剂在观察扭曲缠结时效果最好，显示出发光信号与大脑中实际疾病负担之间的极强联系。虽然该研究受限于较少的脑样本数量并侧重于特定区域，但其结果为未来的研究奠定了坚实的基础。它表明，科学家现在可以使用这种发光技术在实验室中研究这些示踪剂的精确行为，从而在它们应用于患者之前进行优化，最终实现更好地理解和治疗这一毁灭性疾病的目标。
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