Integrated Metabolomics and Second-Tier Genomic Analysis for Expanded Newborn Screening of Inborn Errors of Metabolism: Protocol for a Multicentric Prospective Cohort Study in India
本方案概述了一项在印度开展的多中心前瞻性队列研究，旨在评估一种结合了液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）代谢组学与第二梯队靶向二代测序（NGS）的综合新生儿筛查方法，以提高对先天性代谢缺陷症的早期检测、诊断准确性和临床管理水平。
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每个婴儿出生时都带着一套写在DNA里的独特指令，这是一份生物蓝图，告诉他们的身体如何将食物转化为能量。对于大多数人来说，这个过程运行得非常顺畅。但对于某些人而言，这些指令中的一个微小拼写错误会导致一种特定的酶——细胞内的一种微型机器——停止工作。当这种情况发生时，身体无法分解某些蛋白质或脂肪，从而导致有毒物质开始堆积。这些情况被称为先天性代谢缺陷。如果未能及早发现，它们可能导致严重的脑损伤、器官衰竭甚至死亡，而父母往往在意识到出了问题之前就已经发生了。悲剧在于，许多这类疾病如果能在出生后立即发现，通常可以通过特殊的饮食或药物进行治疗。挑战一直在于如何在数百万名健康的初生儿中，在症状出现之前找到那些正确的婴儿。
几十年来，科学家们一直使用一种称为串联质谱法的方法来筛查这些疾病。这种技术从婴儿的脚跟处取一滴血，将其干燥在卡片上，并测量各种化学物质的水平。如果水平异常，则表明存在问题。然而，这种方法并不完美。它经常将健康的婴儿标记为潜在的患病者，给家庭带来巨大的焦虑，并需要进行昂贵且具有侵入性的后续测试。为了解决这个问题，印度的研究人员正在测试一种新的两步法。他们将最初的化学检查与第二步更精确的基因观察相结合。这项研究涉及印度的九家主要医院，旨在观察这种综合方法是否能发现更多真实的病例，同时减少让健康的婴儿带着恐惧回家的情况。
由包括毛拉纳·阿扎德医学学院（Maulana Azad Medical College）和全印度医学科学学院（AIIMS）在内的机构组成的团队领导的研究人员，正在进行一项大规模的前瞻性研究。他们计划在三十个月内筛查至少10,000名新生儿。这些婴儿出生在或被收治在九个不同中心的重症监护室，代表了印度的遗传和地理多样性。流程始于婴儿在48到72小时之间。护士从婴儿的脚跟处采集几滴血，收集在特殊的滤纸卡上。然后，该样本会被送到位于新德里的中央实验室。
在第一步中，实验室使用一台先进的机器来测量血液中的氨基酸和脂肪酸。这些是身体需要处理的生命基石。如果机器发现了化学失衡，它不会立即宣布婴儿患病。相反，它会触发第二步。研究人员使用同一张干燥的血卡，并利用一种称为二代测序的技术来读取与第一步发现的化学失衡相关的特定基因。这就像是通过检查说明书中导致机器损坏的具体拼写错误，而不是仅仅根据引擎冒出的烟雾来猜测。
第二步至关重要，因为它有助于区分真实的疾病和虚假警报。研究预计，通过加入这种基因检测，他们将显著减少那些被错误告知可能患病的健康婴儿数量。如果基因测试确认了有害的突变，婴儿将被召回进行全面的医学评估。医生随后会进行确证性测试，例如分析尿液或采集更多血液，以确保万无一失。一旦诊断确认，团队会立即开始适当的治疗，这通常涉及特殊的饮食，以防止毒素堆积。
这项研究的目标不仅是寻找患病的婴儿，更是为了了解这些疾病在印度的真实规模。以往的数据仅限于小型私立医院，这在了解这些情况在普通人群中有多普遍方面留下了巨大的知识空白。通过筛查来自不同社区的10,000名婴儿，这项研究旨在为有多少印度新生儿出生时带有这些代谢缺陷提供第一个准确的估计。研究人员还希望观察这种两步系统在现实环境中的运作效果，衡量他们诊断婴儿的速度以及该系统避免虚假警报的能力。
研究结果将被用于建立印度的全国性新生儿筛查策略。目前，针对这些疾病尚无政府强制性的计划，且获取检测手段的途径有限。该项目希望证明，结合化学与基因的方法是可行的、准确的，并且其成本效益足以在全国公共卫生系统中推广。如果成功，它将为一项全国性计划提供框架，从而挽救成千上万名儿童免受可预防的痛苦，确保每一个婴儿，无论出生在哪里，都有机会获得健康的生活。该研究由印度医学研究委员会（ICMR）资助，该机构支持“早期检测是预防医学中最强大的工具之一”这一理念。
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