Long-term outcomes of fixed-duration venetoclax–rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: impact of prior BTK inhibitor exposure and measurable residual disease in a multicenter real-world study
在一项针对90例复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的多中心真实世界研究中，固定疗程的维奈克拉联合利妥昔单抗显示出持久的疾病控制能力及高缓解率，尽管既往BTK抑制剂暴露史、TP53基因功能缺失以及未能达到检测不到的微小残留病（MRD）被确定为与较差的无进展生存期相关的关键因素。
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慢性淋巴细胞白血病是一种生长缓慢但顽固的血液癌症，它会让体内充满功能异常的过多白细胞。几十年来，医生一直使用化疗来治疗这种疾病，利用强力药物杀死快速分裂的细胞。然而，新一代的疗法已经到来，其作用方式有所不同。这些现代药物不再是攻击所有快速生长的细胞，而是针对癌细胞内部的特定弱点。其中一个弱点是名为 BCL-2 的蛋白质，它像一面盾牌一样阻止癌细胞自然死亡。另一个弱点涉及另一种名为布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase）的蛋白质，它有助于癌细胞生存和增殖。现在，医生拥有了可以关闭这些特定“盾牌”和“信号”的药物。现代医学面临的挑战是确定使用这些工具的最佳顺序。患者应该先尝试哪一种类型的靶向药物，还是另一种？此外，如果患者已经服用了一种类型的药物且癌症开始重新生长，那么切换到另一种类型是否仍能有效地控制疾病并维持长期的控制？
来自意大利十二家医院的一个研究小组通过观察 90 名患有此类血液癌症患者的真实世界经历，致力于回答这些问题。这些患者此前已经接受过治疗，且他们的癌症已经复发或对之前的疗法失去了反应。医生给他们使用了两种药物的特定组合：一种用于阻断 BCL-2 蛋白，另一种有助于免疫系统识别癌症。与那些无限期持续进行的旧疗法不同，这种组合是固定期限给药二十四个月，之后患者停止服药，以观察他们的身体是否能够保持健康。研究人员想要观察癌症在多长时间内不再出现，以及治疗顺序是否重要。他们密切关注了此前服用过阻断布鲁顿酪氨酸激酶蛋白药物的患者，以及未服用过该药物的患者。他们还研究了每位患者癌症的遗传构成，并测量了治疗清除体内疾病的深度。
结果显示，这种固定期限的方法对大多数人来说是非常有效的。在对患者进行平均 40 个月的随访后，研究人员发现，在开始治疗三年后，该组中 90% 的人仍未出现疾病进展。在同一时间点，94% 的患者仍然存活。然而，情况并非对每个人都一样。研究人员发现，在开始这种新组合之前曾服用过布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂药物的患者，情况稍显困难。在三年的时间里，97% 此前从未服用过该特定药物的患者仍未出现疾病进展，而此前服用过该药物的患者中只有 84% 表现良好。这种差异具有统计学意义，表明治疗史确实会影响长期预后。研究人员指出，大多数这些患者在之前的药物失效前已经服用该药很长时间了，这意味着他们的癌症随着时间的推移变得更加复杂且具有抗药性，而不是由之前的药物本身导致了问题。
该研究还强调了癌症遗传密码的重要性。那些癌细胞中存在名为 TP53 的基因（该基因通常有助于控制细胞生长）发生特定破坏的患者，其结果要差得多。在三年的时间里，这些患者中只有 64% 未出现疾病进展，而没有这种遗传变化的患者这一比例为 97%。另一方面，另一种被称为 IGHV 状态的遗传标记似乎对治疗效果的长短没有影响。研究人员还观察了治疗清除癌症的深度。他们测量了“可检测残留病灶”（measurable residual disease），这是一种检查在治疗结束后是否仍有微小、不可见的癌症痕迹的方法。那些达到无法检测到任何癌症痕迹状态的患者，在至少 40 个月内保持无疾病状态的记录是完美的。相比之下，那些仍有可检测痕迹的患者，其疾病更容易回归，到 48 个月时，他们保持无进展生存的机会下降到约 45%。
安全性是另一项关键内容。该治疗方案通常耐受性良好，尽管它需要一些常规实践中的调整。大约四分之一的患者需要暂时暂停用药，通常是因为白细胞计数过低，也有少数患者需要减少剂量。研究人员发现，这些中断和剂量减少并不会损害治疗的长期成功。最常见的副作用是白细胞减少，这发生在少数患者身上，但严重的感染非常罕见。这项研究证实，这种固定期限策略在日常临床环境中是一个可行且持久的选择，而不仅仅是在受控的研究试验中。它强化了这样一个观点：虽然该疗法对许多人有效，但患者特定的既往治疗史和癌症的遗传特性是预测缓解持续时间的关键因素。研究结果表明，医生必须仔细考虑治疗的顺序和反应深度，以便为每位患者提供最佳的个体化护理。
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