Engineered probiotic co‑expressing IL‑10 and Amuc_1100 modulates the gut‑brain axis to improve ASD‑like behaviors in BTBR mice
本研究表明，一种共表达 IL-10 和 Amuc_1100 的工程化益生菌通过减轻肠道炎症、重塑肠道微生物群以及使内侧前额叶皮层的微胶质细胞功能正常化，通过调节肠-脑轴，缓解了 BTBR 小鼠的自闭症谱系障碍（ASD）样行为。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
自闭症谱系障碍是一种复杂的状况，它影响着人们与他人建立联系以及在世界上穿行的方式。尽管确切的原因仍是一个谜，但科学家们长期以来一直怀疑免疫系统在其中扮演着重要角色。在许多自闭症患者体内，身体的防御机制似乎处于一种持续的、低水平的警报状态，这种炎症会导致大脑发育和功能的紊乱。而平息这种内在火焰的关键在于一种被称为白细胞介素-10（IL-10）的天然蛋白质。这种分子充当着“和平使者”的角色，告诉免疫系统停止行动并减少有害的炎症。然而，在某些自闭症病例中，身体无法产生足够的这种镇静信号，或者无法将其有效地输送到正确的部位。传统医学在此面临困境，因为直接向患者注射这种蛋白质非常困难；它在体内分解得太快，且如果同时扩散到全身，可能会引起不必要的副作用。
这正是近期研究中所详述的一种新方法所提供的不同路径。科学家们并没有通过注射药物，而是设计了一种无害且友好的细菌，使其成为体内一个微小的、活性的“工厂”。通过将这种经过改造的微生物置入消化系统中，他们希望能在最需要的地方创造出稳定且局部的 IL-10 蛋白供应。该研究针对的是一种天然表现出类似自闭症行为（如回避社交互动或重复性动作）的特定小鼠品系。研究人员希望观察，喂食这种定制的细菌是否能平息这些小鼠的免疫系统、镇定大脑，并改变它们的行为。
研究团队使用了一种广为人知且安全的细菌——大肠杆菌 Nissle 1917，这种细菌几十年来一直被用于治疗人类的消化系统问题。他们对这种细菌进行了基因改造，使其能够持续产生两样东西：小鼠版本的 IL-10 蛋白，以及第二种名为 Amuc_1100 的蛋白质（该蛋白来自另一种有助于增强肠道屏障的肠道细菌）。这种组合旨在协同工作：第二种蛋白质负责加固肠道屏障，而第一种蛋白质则负责安抚免疫系统。研究人员每天向具有自闭症特征的小鼠提供这种工程化细菌，持续四周，而对照组则接受的是不产生这些蛋白质的细菌版本。
结果令人瞩目。经过一个月的治疗，接受工程化细菌处理的小鼠在社交行为方面表现出了显著的改善。在一种可以让它们选择靠近另一只小鼠或一个空物体进行测试的实验中，经过治疗的小鼠明显更倾向于陪伴另一只小鼠，而未经治疗的小鼠则没有表现出这种兴趣。治疗还减少了这类模型中常见的重复行为；小鼠理毛的次数减少了，埋藏垫料中的弹珠也变少了，这些行为通常被视为这些动物焦虑或强迫症的迹象。这些变化表明，治疗不仅仅是让小鼠在生理上感觉更好，实际上是在改变与它们病情相关的核心特征。
为了理解这一现象是如何发生的，科学家们观察了小鼠体内的情况。他们发现，治疗成功降低了肠道的炎症。在未经治疗的小鼠中，肠道内壁曾显得破损且杂乱，但在治疗后，肠道看起来恢复了健康且有结构的形态。肠道炎症的标志物水平显著下降，回到了正常范围。此外，治疗还重塑了肠道内的微生物群落。它促进了有助于维持健康肠道环境的有益细菌的生长，同时抑制了那些与炎症相关的细菌。这表明，这种工程化细菌并非孤军奋战；它帮助在消化道内恢复了一个平衡的生态系统，而众所周知，肠道与大脑之间有着密切的沟通。
变化并未止步于肠道。当研究人员检查受试小鼠的大脑时，特别是在对社交行为至关重要的内侧前额叶皮层区域，他们发现炎症的迹象已经平息。脑组织中驱动炎症的基因水平降低了，特别是涉及 IL-17 信号传导（该通路在自闭症中经常过度活跃）的基因。或许最重要的是，研究人员观察了大脑的免疫细胞——小胶质细胞。在未经治疗的小鼠中，这些细胞处于高度戒备状态，不断扫描威胁，甚至会吞噬健康的神经元连接。而在经过治疗的小鼠中，这些细胞转回了一种冷静且具有保护性的状态。它们停止了过度清理大脑连接的行为，转而开始支持大脑的正常功能。
这项研究提供了一个清晰的概念验证，即通过肠道直接传递镇静免疫信号，可以产生连锁反应，一直影响到大脑并改善行为。通过利用活体细菌在局部产生必要的蛋白质，研究人员绕过了药物寿命短和全身毒性的问题。虽然这项工作是在小鼠身上完成的，且需要更多研究来确保其在人类身上的安全性和有效性，但它指向了一种极具前景的新策略。它表明，对于某些由免疫失衡驱动的自闭症形式，答案可能不在于药片或注射，而在于通过一个微小的、经过工程改造的助手，在肠道与大脑之间进行一场温柔且持续的对话。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。