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Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Safety of Mocravimod After Single and Multiple Oral Dosing in Healthy Japanese Participants

这项 I 期研究表明，单次和多次口服莫克拉莫德（mocravimod）在健康日本受试者中是安全且耐受性良好的，并表现出可预测的药代动力学特征和预期的免疫调节作用，且其发现与此前来自非日本人群的数据一致。

原作者： Dymphy Huntjens, Dirk Klingbiel, Jens Hasskarl

发布于 2026-09-30

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原作者： Dymphy Huntjens, Dirk Klingbiel, Jens Hasskarl

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

人类免疫系统依赖于细胞在血液和组织间不断的、静默的交通，以巡视危险。为了保持这种平衡，身体利用化学信号来告知这些细胞何时离开血液进入淋巴结，并在那里等待感染的出现。在这些移动信号中，最重要的分子之一被称为鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate）。它就像一个交通信号灯，指示免疫细胞退出它们的停留区并进行循环。当一种药物阻断了读取该信号的受体时，细胞会接收到一个错误的信号，认为自己被困住了。它们会停止从淋巴结向外移动并留在原地，这降低了在血液中循环的免疫细胞数量。这种机制对于治疗免疫系统攻击自身疾病非常有用，因为它能在不关闭整个防御系统的情况下平息反应。

科学家们多年来一直在开发以这种方式发挥作用的药物，但他们需要知道这些药物在不同背景的人群中是否表现一致。最近，一支研究团队在日本开展了一项研究，以观察一种名为 mocravimod 的特定药物在健康日本成年人中的表现。他们想要测量药物在体内的移动方式、它如何改变免疫细胞的数量，以及它是否安全。研究通过给志愿者提供单剂量和为期一个月的一天一次剂量，仔细追踪他们在血液和心率方面的每一处变化，以确保药物在这一特定人群中表现得可预测且安全。

研究人员招募了六十四名年龄在二十至五十五岁之间的健康男性参与试验。研究分为两个部分。在第一部分中，志愿者接受了四种不同强度的单剂量药物，剂量范围从 0.3 毫克到 3.0 毫克不等，或者是一种外观完全相同但不含药物的安慰剂。在第二部分中，另一组志愿者每天服用 1.2 毫克或 2.0 毫克的药物，持续二十八天。在整个阶段，团队频繁抽血以测量系统中的药物含量，并计算淋巴细胞（一种白细胞）的数量，以观察药物对它们的影响。他们还使用特殊的穿戴式设备监测心率，以检查心跳速度是否存在变化。

结果显示，药物的表现完全符合科学家的预期。在单剂量给药后，血液中的药物浓度随着剂量的增加而稳步上升。药物在达到血液最高水平之前经历了六到十个小时，并且在体内停留时间很长，半衰期约为四到六天。这意味着一旦人们服用了该药物，它会在相当长的一段时间内保持活性，这支持了每日仅需服用一次的设想。当志愿者每天服用药物一个月时，血液中的水平逐渐上升，并在第二十八天达到稳态，证实了身体可以处理重复剂量而不会导致药物积累到危险水平。

该药物也达到了预期的免疫系统效果。在单剂量组中，循环淋巴细胞的数量呈现出清晰的模式：剂量越高，细胞计数越低。这种减少是暂时的，随着药物离开身体，细胞计数会恢复正常。在每日剂量组中，淋фа细胞计数在整个月治疗期间一直保持在较低水平，与研究开始时相比，最高剂量组的下降幅度高达 84%。一旦志愿者停止服药，他们的细胞计数就开始恢复，表明这种效应是可逆的，并且不会对免疫系统造成永久性损伤。研究人员还观察了特定的免疫细胞类型，如 T 细胞和 B 细胞，并发现该药物引起了可预测的数量变化，这与该药物的设计原理一致。

安全性是研究的一个重点，结果令人放心。没有志愿者出现严重的副作用，也没有人因为疾病而不得不提前终止研究。最常见的问题是轻微的，例如肝酶轻微升高或甘油三酯（血液中发现的一种脂肪）暂时上升。第一部分研究中的一名志愿者出现了轻微的腹泻，但这与药物无关。团队还密切观察了心率的变化，这是此类药物已知的副作用。他们观察到在服药后心率会略微减慢，但这种效应是暂时的，并不会持续。到每日给药第五天时，心率已恢复正常，且未检测到危险的心律问题。

研究结论认为，mocravimod 在健康日本成年人中是安全且按预期工作的。该药物在这一人群中的移动方式及其对免疫系统的影响，与之前在其他种族背景人群中的研究结果非常相似。这表明，与其他人相比，针对日本患者不需要不同的给药规则。这些发现为继续开发用于治疗免疫相关疾病的药物提供了清晰的基础，表明它能够可靠地平息免疫系统，而不会造成持久的伤害或不可预测的反应。这项研究证实，该药物是进一步测试用于此类治疗患者的极具前景的候选药物。

技术摘要：莫克拉莫德（Mocravimod）在健康日本受试者中的药代动力学、药效学及安全性

问题与原理
莫克拉莫德是一种合成免疫调节剂，作为选择性鞘氨醇-1-磷酸受体-1（S1P₁）调节剂发挥作用。给药后，它在体内迅速磷酸化为莫克拉莫德-磷酸盐，后者是负责功能性拮抗 S1P₁ 受体的活性代谢物。该机制会导致受体内化以及淋巴细胞在二级淋巴器官内的隔离，从而减少循环淋巴细胞计数并抑制免疫细胞的迁移。虽然此前在以高加索人和混合人群为主的临床研究中已确立了莫克拉莫德具有剂量依赖性的免疫调节活性、药代动力学（PK）和安全性特征，但仍需专门针对日本人群表征这些参数。尽管预计 CYP3A4 介导的代谢（主要的生物转化途径）在东亚和欧洲人群之间是相似的，但进行此项研究对于解决药物处置中的潜在种族差异以及支持全球临床开发至关重要。

方法学
本研究是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、剂量递增的 I 期临床试验，于日本东京的 Shinanozaka 诊所开展。研究对象为 64 名年龄在 20–55 岁之间、BMI 在 18.5 至 25.0 kg/m² 之间的健康日本男性受试者。试验分为两个连续部分：

单剂量部分： 评估了 0.3、1.0、2.0 和 3.0 mg 的口服剂量。
多剂量部分： 评估了每日一次（QD）口服 1.2 mg 和 2.0 mg 的剂量，持续 28 天。

药代动力学评估采用经过验证的液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）方法，用于定量测定全血中的莫克拉莫德和莫克拉莫德-磷酸盐。使用非房室模型分析得出 PK 参数（如 $T_{max}$ 、 $C_{max}$ 、 $AUC$ 、 $t_{1/2}$ ）。药效学（PD）评估侧重于外周血淋巴细胞计数（绝对淋巴细胞计数，ALC）、通过 Holter 心电图监测的心率，以及白细胞亚群（T 细胞、B 细胞、单核细胞、NK 细胞）。安全性通过不良事件、临床实验室检查、生命体征和心电图进行监测。

主要贡献
本手稿首次全面表征了莫克拉莫德在健康日本受试者中的 PK、PD 和安全性特征。它建立了该人群中的剂量-暴露关系和药效学效应的可逆性，便于将日本数据与此前发表的非日本数据进行比较。

结果

药代动力学：
- 单次和多次给药后，莫克拉莫德和莫克拉莫德-磷酸盐的全身暴露量均随剂量增加而增加。
- 单剂量： 中位达峰时间（ $T_{max}$ ）在 6 至 10 小时之间。莫克拉莫德和莫克拉莫德-磷酸盐的表观末端半衰期（ $t_{1/2}$ ）分别约为 104–139 小时和 109–136 小时。
- 多剂量： 在第 28 天达到稳态。 $C_{max,ss}$ 和 $AUC_{\tau}$ 均随剂量增加。累积比显示出适度的累积且波动有限。半衰期值与单剂量观察结果相当。
- PK 特征具有可预测性，并与一级消除过程一致。
药效学：
- 淋巴细胞减少症： 莫克拉莫德诱导了剂量依赖性的、可逆性的外周淋巴细胞计数下降。
  - 在单剂量研究中，最大降幅出现在给药后约 10–12 小时。在 1.0 mg 及以上剂量下，与安慰剂相比，观察到 $E_{max}$ 和 $AUC_{0-24}$ 的显著降低。
  - 在多剂量研究中，观察到持续性的减少，最大降幅发生在第 5 天至第 28 天之间。较基线的最大降幅在 1.2 mg 组为 79%，在 2.0 mg 组为 84%，而安慰剂组为 19%。
- 心率： 观察到一过性的、剂量依赖性的心率下降。在多剂量研究中，降幅在第 2–3 天最为明显（安慰剂校正后约为 4–7 bpm），且到第 5 天时已不再明显。未发生严重的心脏不良事件。
- 白细胞亚群： 多次给药导致循环中的 T 细胞和 B 细胞亚群出现可逆性减少，同时单核细胞和自然杀伤（NK）细胞相对增加，这与 S1P₁ 介导的重新分布一致。
安全性：
- 所有不良事件均为轻度。未发生严重不良事件（SAEs）或因不良事件导致的研究中止。
- 常见不良事件包括一过性的肝酶升高（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转肽酶）和血脂（甘油三酯）升高，以及鼻咽炎。
- 未观察到具有临床意义的实验室异常或心电图发现。

意义与结论
作者得出结论，莫克拉莫德在健康日本受试者中表现出可预测的药代动力学、预期的药效学效应以及良好的耐受性。研究结果与此前在非日本人群中的观察结果一致，支持了莫克拉莫德暴露-效应关系的种族普适性。研究证实，莫克拉莫德的 PK 参数在日本人与非日本人之间具有可比性，微小的差异可能归因于体重差异而非代谢酶的差异。淋巴细胞减少和心率一过性变化的性质符合已知的 S1P₁ 调节机制，并支持了莫克拉莫德在免疫介导疾病领域的进一步临床开发。作者指出，由于样本量较小、仅纳入男性受试者以及分析主要具有描述性特征，存在一定的局限性，建议未来需要在患者群体中进行研究，以充分阐明这些发现的临床相关性。

技术摘要：莫克拉莫德（Mocravimod）在健康日本受试者中的药代动力学、药效学及安全性

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