Mesenchymal Stromal Cells Reprogram Neutrophils into Immunosuppressive Effectors via Phagocytosis and Extracellular Vesicle Transfer
这项研究表明，间充质基质细胞（MSCs）通过氧依赖性吞噬作用和细胞外囊泡转移，将中性粒细胞重编程为免疫抑制效应细胞，从而使这些“经程序化处理的中性粒细胞”能够通过直接的细胞间相互作用，间接抑制自体T细胞反应。
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人类免疫系统是一个庞大而复杂的网络，旨在保护身体免受入侵者的侵害。它依赖于不同类型的“士兵”，每种士兵都有其特定的职责。一些被称为 T 细胞的细胞充当指挥官，指挥针对病毒或移植器官等威胁的总攻。另一些被称为中性粒细胞的细胞则是“步兵”，它们冲向受伤或感染的现场，以对抗细菌并清除碎片。长期以来，科学家们认为这些步兵只是简单的、短命的战士，只会引起炎症。然而，最近的发现表明，中性细胞具有惊人的灵活性；如果接收到正确的信号，它们可以改变行为，甚至学会让免疫系统冷静下来。这种从战士到“和平使者”的角色切换，对于治疗免疫系统攻击自身（如对器官移植产生的严重反应）的疾病至关重要。
在一项新的研究中，研究人员探索了间充质基质细胞（一种用于疗法的修复型细胞）是如何教导这些中性粒细胞成为“和平使者”的。这些修复细胞已知有助于抑制危险的免疫过度反应，但它们与免疫系统沟通的具体方式一直是个谜。科学家们想知道，这些修复细胞是否可以重新编程中性粒细胞，使其停止助长炎症之火，以及如果可以，这种转变是如何发生的。他们试图在受控的实验室环境中观察这些细胞之间的相互作用，以观察中性粒细胞是否能学会平息驱动免疫攻击的 T 细胞。
研究人员首先在培养皿中将人类中性粒细胞与这些修复细胞混合。他们让这两种类型的细胞相互作用数小时，然后将修复细胞完全移除。他们的发现令人震惊：那些与修复细胞共处过一段时间的中性粒细胞发生了变化。当这些经过“编程”的中性粒细胞被放置在激活的 T 细胞旁边时，它们成功地阻止了 T 细胞的增殖并造成损伤。这种抑制并不是因为 T 细胞死亡了；它们依然活着且健康，只是单纯地拒绝发动攻击。中性粒细胞有效地学会了为免疫反应踩下刹车。有趣的是，研究表明，修复细胞并不需要保持存活才能完成这项教学。无论修复细胞是活着的还是处于“凋亡”（程序性死亡）状态，它们仍然可以重新编程中性细胞。然而，如果修复细胞是以一种剧烈的“坏死”方式被破坏，它们就会失去这种能力，这表明需要特定的生物信号，而非仅仅是细胞碎片的出现，才能让这项“课程”生效。
为了理解这种教学是如何发生的，团队仔细观察了细胞间的物理相互作用。他们发现中性粒细胞实际上正在“吃掉”修复细胞的一部分。这个过程被称为“吞噬作用”，就像一名士兵吞下了一面旗帜来了解敌人的策略。研究人员使用了一种特殊的染料，这种染料只有进入细胞胃部的酸性环境后才会发光，从而使他们能够实时观察中性粒细胞如何吞噬修复细胞。他们发现，这个“进食”过程需要氧气和细胞内部骨架的正常运作。当他们阻断中性粒细胞的进食能力时，重新编程就失败了。此外，中性粒细胞吞下的修复细胞越多，它抑制 T 细胞的能力就越强。这表明存在直接的联系：摄取修复细胞的行为正是触发中性粒细胞行为改变的诱因。
然而，故事并未止于“进食”。研究人员注意到，即使他们阻止了中性粒细胞物理性地吞噬修复细胞，中性粒细胞仍然接收到了部分修复细胞的物质。这指向了第二种涉及被称为“细胞外囊泡”的微小气泡的沟通方式。这些是细胞释放的微型包裹，携带了以蛋白质和遗传物质形式呈现的指令。研究显示，由修复细胞释放的这些囊泡可以穿过液体并进入中性粒细胞，从而促进重新编程过程。事实上，研究人员发现，即使没有细胞本身，修复细胞留下的液体也足以改变中性粒细胞。这证实了修复细胞通过“被吃掉”和“发送微型指令气泡”相结合的方式，来教导中性粒细胞履行其新角色。
这一发现对于理解细胞疗法如何运作具有重要意义。研究表明，修复细胞不仅直接作用于免疫系统的“指挥官”，还训练了“步兵”使其成为调节者。这种训练创造了一种新型的中性粒细胞，它能主动抑制免疫反应，帮助防止身体攻击自身。研究人员还观察到，这个过程并非对每个人都完全相同，修复细胞重新编程中性粒细胞的能力因捐赠者的个体差异而异，这凸显了个体生物学在疗法效果中的作用。通过揭示这个隐藏的路径——即修复细胞通过吞噬和囊泡转移来重新编程中性粒细胞——该研究为这些疗法如何平息免疫系统提供了更清晰的图景。它表明，这些治疗的成功可能取决于中性粒细胞学习和适应的能力，从而为衡量和改进这些救命医疗干预措施提供了新途径。
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