Anticancer Effects of Cirsimaritin in A375 and MeWo Cutaneous Melanoma Cells Are Partially Blocked by a G Protein-Coupled Estrogen Receptor Antagonist
本研究表明，黄酮类化合物环丝马替定通过抑制细胞活力、迁移和细胞周期进程并诱导细胞凋亡，从而对皮肤黑色素瘤细胞发挥抗肿瘤作用，且这些作用部分是通过G蛋白偶联雌激素受体（GPER）信号通路介导的。
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皮肤癌有多种形式，但其中最危险的是黑色素瘤，这是一种始于皮肤色素生成细胞的疾病。虽然阳光是主要的诱因，但科学家长期以来一直怀疑人体自身的化学信使（特别是像雌激素这样的激素）在这些癌细胞如何生长和扩散过程中扮演着隐藏的角色。几十年来，研究人员一直关注存在于细胞核内的经典雌激素受体，但一项新发现将注意力转向了一个被称为 GPER 的不同受体。这个受体位于细胞表面，就像一个快速响应的天线，触发即时信号，可以命令细胞进行分裂、生存或移动。了解如何开启或关闭这个“天线”，可能为治疗那些难以用现有疗法阻断的侵略性癌症打开一扇新的大门。
在最近的一项研究中，来自约旦的一个研究小组探索了一种名为环丝马里替（cirsimaritin）的天然植物化合物是否能利用这一机制来对抗黑色素瘤。环丝马里替是一种存在于各种药用植物中的物质，以其抗炎和抗菌的能力而闻名，但其对皮肤癌的具体影响尚不为人所知。科学家决定在实验室中培养的两种不同类型的人类黑色素瘤细胞上测试这种化合物。其中一种被称为 A375，携带许多皮肤癌中常见的特定基因突变；而另一种是 MeWo，则不携带该突变。通过使用这两种不同的模型，研究人员可以观察该疗法是否在不受癌症遗传构成影响的情况下依然有效。
研究人员首先将癌细胞暴露在不同剂量的环丝马里替中，并观察了数天内发生的变化。他们发现，这种化合物起到了强大的制动作用。随着剂量的增加，细胞停止生长并开始死亡。在 A375 细胞中，处理后的存活细胞数量减少到原始数量的约 41%；而在 MeWo 细胞中，其效果更为显著，存活率降至约 26%。这些细胞不仅停止了分裂，还失去了移动能力，而移动能力是癌症扩散到身体其他部位的关键特征。在显微镜下，受处理的细胞看起来发生了变化，它们正在萎缩并远离彼此，这些迹象表明它们正承受着严重的压力并准备自我毁灭。
为了理解环丝马里替究竟是如何造成这些损伤的，团队观察了细胞内部，查看哪些内部信号正在放电。他们发现，该化合物触发了一连串的反应，迫使癌细胞进入一种被称为“细胞凋亡”的程序性死亡状态。在 A375 细胞中，处理显著提高了死亡率，而在 MeWo 细胞中，这一比例更高。此外，该化合物还破坏了细胞周期，即细胞复制和分裂所遵循的时间表。处理导致细胞卡在这一过程的中途，无法完成工作并进行增殖。这表明环丝马里替并非随机杀死细胞，而是干扰了维持其生存的基本机制。
研究的一个关键部分是确定这些效应是否是因为该化合物与细胞表面的 GPER “天线”发生了相互作用。为了测试这一点，科学家使用了一种特殊的阻断剂，这种物质旨在专门关闭 GPER。当他们在引入环丝马里替之前加入这种阻断剂时，植物化合物的抗癌效果显著减弱。与单独使用环丝马里替相比，细胞在生存和移动方面表现得更好。这一结果有力地表明，环丝马里替是通过激活 GPER 受体来发挥作用的，随后该受体向细胞发送信号，使其停止生长并开始死亡。研究人员还观察到，该化合物改变了细胞内关键蛋白质（如 c-Myc 和 ERK）的水平，这些蛋白质已知控制着细胞的生长和生存。值得注意的是，与预期相反，处理实际上增加了 c-Myc 的表达，研究人员将其归因于一种复杂的细胞反应，即这种蛋白质可能有助于驱动细胞走向死亡而非生存。这种内部信号网络的重构证实了该化合物正在积极干扰癌症的通信线路。
研究还揭示了这两种类型癌细胞之间的一些有趣差异。虽然两者对处理都有良好的反应，但其内部蛋白质的反应方式略有不同。在一种细胞系中，处理减少了特定的生存信号；而在另一种细胞系中，在最终导致细胞死亡之前，它增加了另一种不同的生长信号。这种复杂性凸显了尽管整体结果相同——即减缓癌症——但每种细胞类型到达目标的路径并不完全一致。尽管存在这些细微差别，核心发现仍然保持一致：环丝马里替能有效针对癌细胞，且其效力在很大程度上依赖于 GPER 受体的存在。
这项研究清晰地展示了如何通过针对细胞表面的特定受体来重新利用天然化合物以对抗致命疾病。研究表明，环丝马里替不仅仅是一种通用的细胞毒素，而是一种精确的制剂，能够破坏黑色素瘤细胞用于生存和扩散的通信线路。虽然这项工作是在实验室环境下进行的，尚未应用于活体患者，但其结果提供了一个充满希望的新方向。它们表明，利用天然物质靶向 GPER 受体可能是开发新疗法的可行策略，有望为那些由这些特定信号通路驱动的皮肤黑色素瘤患者提供希望。
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