Molecular Determinants of Porphyrin Photosensitizer-Mediated Bacterial Photoinactivation
本研究表明，中位取代卟啉光敏剂中正电荷的空间排列方式，特别是非对称双阳离子结构中相邻电荷的存在，是增强细菌光灭活的关键分子决定因素，通过促进更深的膜穿透和氧化损伤，其效力超越了具有相似亲脂性和单线态氧产率的对称区域异构体。
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细菌正变得越来越难以被标准抗生素杀死，这一日益严重的危机促使科学家寻找根除危险微生物的其他方法。一种极具前景的方法涉及使用光和被称为“光敏剂”的特殊吸光分子。当这些分子暴露在可见光下时，它们会变得兴奋并产生高度反应性的氧。这些反应性物种就像微小的、短寿命的炸药，会破坏与之接触的细菌细胞。由于这些反应性分子几乎瞬间就会消失，它们只会破坏光敏剂周围的即时区域，这使得治疗非常精准。然而，为了使这种方法在临床环境中有效，科学家需要设计出完美的光敏剂：一种对人类无毒，但在受光照时对细菌致命的分子。挑战在于理解这些分子的形状和电荷如何决定其寻找并摧毁细菌细胞的能力。
在最近的一项研究中，研究人员试图通过测试一类被称为“卟啉”的特定吸光分子来解决这个谜题。这些分子可以通过化学修饰来携带不同数量的正电荷。团队制造了一系列此类卟啉，有些不带电荷，有些带有、一个、两个、三个或四个正电荷。至关重要的是，他们还改变了这些电荷在分子上的位置。有些电荷紧挨在一起，而另一些则位于分子的相对两侧。他们针对两种常见的细菌类型测试了这些化合物：一种是具有坚硬外壳的大肠杆菌（E. coli），另一种是具有更具渗透性外层的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）。目标是观察哪种特定的电荷排列能让分子在光照下杀灭细菌的效果最好。
研究人员首先观察了这些不同分子与细菌细胞的附着程度。他们发现，分子粘附到细胞上的量并不能预测其杀伤细胞的效果。例如，一些大量粘附在细菌上的分子在杀伤效果上却出奇地差，而另一些虽然附着量较少，却非常有效。表现最成功的分子被证明是一种具有两个正电荷且紧挨在一起的不对称版本。这种特定的形状使其能够比其镜像对应物（即拥有相同两个电荷但位于分子相对两侧的分子）更深入地穿透细菌膜。尽管两者的化学性质几乎完全相同且能产生相同量的反应性氧，但这种具有相邻电荷的分子显然更具致命性。
研究表明，这种卓越性能的秘密不仅在于拥有正电荷或能够粘附在细胞上，而是在于那些电荷的具体位置。具有相邻电荷的分子能够更深地嵌入细菌周围的脂肪层中。这个位置使其处于一个富含氧气且靠近构成细胞膜的不饱和脂肪的环境中。当光照射到这个分子时，它会在这些脆弱的脂肪旁边产生反应性氧，从而导致快速的损伤，破坏细菌膜。这种膜的破损是导致细胞死亡的主要原因，这一点已通过测试得到证实：测试显示在处理后，细菌的膜对荧光染料变得具有渗透性。相比之下，电荷位于相对两侧的分子无法进行如此有效的定位，因此即使化学性质非常相似，造成的损伤也小得多。
研究结果还强调了所测试的两种细菌之间的显著差异。缺乏大肠杆菌那种坚硬外壳的金黄色葡萄球菌更容易被杀死。事实上，这种最有效的分子对金黄色葡萄球菌的威力之大，甚至在没有光照的情况下也能杀死细菌，在0.1 µM的浓度下即可使超过60%的细胞失活。这表明，虽然光激活机制非常强大，但分子的物理结构本身也可以对某些细菌产生破坏作用。研究人员得出结论，设计下一代这类光激活药物不仅仅需要计算电荷数量或测量分子的油腻程度。相反，三维形状以及正电荷精确的空间排列，才是决定一个分子仅仅是停留在细菌表面，还是能深入渗透并将其摧毁的关键因素。
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