A polarized charge model for RNA: enhanced stability of G- quadruplexes and improved folding free energy landscapes

地球上的生命依赖于一种由核糖核酸（RNA）书写的复杂分子语言。虽然 DNA 常被誉为遗传学的蓝图，但 RNA 才是活跃的执行者，负责将遗传指令转化为蛋白质并调节无数的生物过程。为了理解 RNA 如何执行这些任务，科学家必须观察它如何折叠成特定的三维形状。分子的形状决定了其功能，就像钥匙必须具有正确的轮廓才能契合锁芯一样。几十年来，研究人员一直使用强大的计算机模拟来观察这些分子的运动和折叠，希望在无需在实验室中实际构建的情况下预测其行为。然而，这些数字模型在捕捉 RNA 的真实本质方面一直表现挣扎，生成的形状往往过于松散或不稳定，无法与实验观察到的情况相匹配。

这一问题的核心在于模拟过程如何处理电性。RNA 分子带有高度电荷，并且存在于一个水分分子不断屏蔽并重塑这些电学力的水性环境中。传统的计算机模型通常将每个原子的电荷视为一个固定且不变的值，忽略了周围的水分子和其他原子可能会如何轻微改变该电荷。这种简化导致模拟无法准确计算 RNA 不同部分之间相互吸引或排斥的强度。结果，数字分子往往会解体，或者无法形成自然界中那种紧密且复杂的结构。

在最近的一项研究中，来自暨南大学和深圳先进技术研究院的研究团队提出了一种修复此问题的新方法。他们开发了一种方法，不再将 RNA 原子的电荷计算为固定的数值，而是将其计算为随特定形状和环境而变化的数值。他们将这种方法称为极化电荷模型。通过将这种新方法应用于两种不同类型的 RNA 结构，团队证明了他们的模拟比以往的模型能更有效地维持这些分子的稳定性。结果表明，考虑到这些变化的电学力对于创建 RNA 的“数字孪生”至关重要。

研究人员首先在一种被称为 G-四链体（G-quadruplex）的结构上测试了他们的模型。这些是由于富含鸟嘌呤（guanine）碱基的 RNA 序列形成的复杂的四链结构。G-四链体由平坦的鸟嘌呤环堆叠而成，至关重要的是，它们需要金属离子（如钾离子或钠离子）位于中心通道内以维持结构稳定。在采用旧模型的标准模拟中，这些中心离子经常漂移到周围的水中，导致整个结构解体。当研究人员应用其新的极化电荷模型时，离子能够牢牢固定在原位。该模型成功重建了中心离子与周围 RNA 环之间的强电学吸引力，使结构在模拟过程中保持稳定。这种稳定性在不同类型的离子和各种标准模拟设置下均得到了观察，表明新方法纠正了以往计算此类相互作用时的根本缺陷。

随后，团队将注意力转向了一个更简单但同样重要的结构：RNA 发夹结构（hairpin）。这是一种常见的折叠方式，即单链 RNA 向自身弯曲形成一个茎部和一个环，形状类似于发夹。为了测试他们的模型，研究人员模拟了单链 RNA 折叠成这种发夹形状的过程。他们使用了一种专门的技术，使计算机能够探索许多不同的形状并计算达到每种形状所需的能量。在标准模型的模拟中，能量景观显得混乱且模糊，往往无法显示折叠后的发夹是能量最低的最稳定状态。相比之下，当研究人员使用其极化电荷模型时，模拟一致显示折叠后的发夹是能量上最有利的形状。该模型成功引导虚拟 RNA 链进入其正确的、紧凑的形式，与现实世界的实验观察相吻合。

这项工作的一个关键见解是，原子的电荷并非静态属性，而是取决于其周围环境。在折叠的发夹结构中，参与氢键形成的原子比在松散、未折叠的链中具有略高的电荷。新模型捕捉到了这种变化，而旧模型则将每个原子视为无论是在紧密的结团内部还是暴露在水中都具有相同的电荷。通过引入这种敏感性，研究人员发现他们的模拟可以在不需要更改模拟软件底层数学规则的情况下，重现分子的正确稳定性。这意味着该方法可以被使用标准工具的其他科学家轻松采用，为该领域提供了一次实用的升级。

研究还强调了一个局限性：新的电荷值取决于用于计算它的特定分子形状。如果研究人员基于松散、未折叠的链来计算电荷，然后再尝试模拟折叠过程，结果会不够准确。该模型在电荷来源于与最终稳定结构相似的形状时效果最好。这表明，为了获得最准确的结果，科学家应该使用分子的已知稳定形状来生成电荷参数，然后再运行关于该分子行为的模拟。

最终，这项研究为我们观察 RNA 的微观世界提供了更清晰的窗口。通过优化电学力的计算方式，该团队证明了创建更符合现实的模拟是可能的。通过保持 G-四链体的稳定并正确预测发夹结构的折叠，科学家们正在向理解 RNA 在健康与疾病中的功能迈进。虽然该方法并非适用于所有场景的完美解决方案，但它在追求在原子水平上模拟生命动态且复杂机制的征程中，迈出了重要的一步。