The processing class of the second residue is conserved across three domains of life, and retention of the initiator methionine is coupled to packing into the protein fold
本研究表明，起始甲硫氨酸加工命运的进化保守性——由所有三个生命域中第二个残基的类别所决定——是由不同的功能压力驱动的，具体而言，是移除型残基在翻译装置中的富集以及保留型残基对结构堆积的要求。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
所有生物都在使用相同的基本指令手册来构建其蛋白质。这个过程总是始于一个被称为甲硫氨酸（methionine）的单一起始氨基酸，它作为新形成的蛋白质链的通用帽。然而，这个“帽”并不总是注定要留下的。在从细菌到人类的广泛生命形式中，一种特定的细胞机器充当着质量控制检查员的角色。这个被称为甲硫氨酸氨肽酶（methionine aminopeptidase）的机器会检查链中的第二个构建模块。如果第二个模块很小且不起眼，这台机器就会切掉起始的甲硫氨酸，让蛋白质以另一种氨基酸开始。如果第二个模块很大且臃肿，机器就会让甲硫氨酸留在原处。这一由遗传密码中单个字母决定的简单规则，决定了蛋白质开端的最终形状，并影响着蛋白质如何被细胞修饰和识别。几十年来，科学家们已知这一规则的存在，但尚未完全理解进化是如何严格守护它的，或者为什么有些蛋白质似乎需要那个起始帽，而有些则不需要。
圣路易斯大学医学院的 Yie-Hwa Chang 进行的一项新研究调查了这一规则是自然的刚性法则，还是随时间变化的灵活建议。研究人员提出了一个根本性的问题：当蛋白质进化且其第二个氨基酸发生变化时，细胞是在意那个新氨基酸的具体身份，还是仅仅在意该新氨基酸是否属于同一类别——即足够小以允许移除，或足够大以强制保留？为了回答这个问题，该研究调查了跨越细菌、古菌和真核生物三大生命分支的 53 个不同物种中的数千种蛋白质。通过将这些蛋白质与其在其他物种中的进化近亲进行比较，分析揭示了一个显著的模式：当第二个氨基酸发生变化时，它几乎总是切换到另一种相同大小类别的氨基酸。小的氨基酸会被另一个小的氨基酸取代，大的则会被大的取代，其频率远高于随机概率。这种对“加工命运”的保守性即使在氨基酸的具体身份不再被保留时依然成立，表明细胞保护的是规则的结果，而非编码它的特定字母。
随后，研究探讨了进化为何要如此费力地维持这一结果。答案取决于蛋白质属于规则的哪一侧。对于保留较小第二个氨基酸（从而允许移除起始甲硫氨酸）的蛋白质，其保守性在细胞蛋白质制造工厂的机制中最为强烈。这些蛋白质（包括核糖体及其辅助构建的因子）似乎需要一个干净、无阻碍的开端才能正常运作。然而，保留较大的第二个氨基酸（从而强制保留起始甲硫氨酸）的原因则是结构性的。在这些情况下，起始甲硫氨酸不仅仅是一个留下的标签；它被埋在蛋白质折叠结构的深处，充当着至关重要的建筑拼图碎片。
利用能够预测蛋白质 3D 形状的高级计算机模型，研究人员发现，在那些保留起始甲硫氨酸的蛋白质中，该甲硫氨酸被紧密地填充在蛋白质折叠的核心部位。它通常是维持蛋白质结构的第一个结构链条。通过观察人类蛋白质的真实实验确定结构，研究证实了在规则预测应保留起始甲硫氨酸的大多数案例中，该甲硫氨酸确实被埋藏在折叠结构中。证据表明，对于这些蛋白质而言，起始甲硫氨酸是一种结构上的必然。如果第二个氨基酸变为小的，起始甲硫氨酸就会被移除，蛋白质可能会失去其形状或稳定性。
研究还确定了一组无法简单用结构解释的蛋白质。在这些案例中，第二个氨基酸被严格保持不变，但起始甲硫氨酸并未埋藏在蛋白质核心。对于其中一些异常值，研究人员可以指出特定的生物学作用，例如将蛋白质靶向细胞的特定部分或与配体分子结合，这解释了为什么序列如此僵化。对于其余的部分，原因仍然是一个谜，但这种保守性的严苛程度意味着这些蛋白质承受着强大的进化压力，以实现某种尚未被理解的原因。
最终，这项工作改变了我们对蛋白质开头如何进化的理解。它表明，决定保留还是移除起始甲硫氨酸是进化会精心保护的一种特性。对于某些蛋白质，这种保护确保了它们能被细胞机制正确制造；对于另一些蛋白质，它确保了关键的结构部件得以留在原位以支撑蛋白质。通过在生命之树上绘制这些模式，这项研究提供了一个清晰的框架，用于理解为什么蛋白质代码的前几个字母经常被保留，揭示了蛋白质的开端不仅关乎创造它的遗传指令，更关乎其结构完整性和细胞功能。
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