Omitting tumor proliferation from prognostic gene expression models: a preregistered cross-cancer test, a transcriptome-wide measurement, and a survey of how often the omission is made
这项预注册研究表明，在肝细胞癌及其他癌症的预后基因表达模型中忽略肿瘤增殖会系统性地使几乎所有基因的估计值产生偏差，然而作者关于这种偏差在不同队列间一致性与程度的具体预测在很大程度上被数据所反驳。
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在癌症研究领域，科学家经常寻找肿瘤细胞内部遗传指令中的模式，以预测患者疾病的行为方式。他们寻找特定的基因作为预警信号，希望能找到一份能告诉医生肿瘤是否可能快速生长或扩散的标记清单。为此，研究人员构建统计模型，将成千上万个基因的活性与患者的生存时间进行加权对比。然而，这些模型必须谨慎地考虑影响生存的其他因素，例如患者的年龄或肿瘤的大小。如果研究人员忘记包含一个同时影响基因和生存时间的重大因素，模型可能会产生误导性的结果。它看起来可能像是某个特定基因导致了不良预后，但实际上，该基因只是由另一种未被测量的力量驱动的“公交车上的乘客”。其中最强大的力量之一就是肿瘤增殖，这仅仅是衡量癌细胞分裂和复制速度的一个指标。由于快速分裂的细胞往往具有与生长缓慢细胞不同的遗传活性，忽略这种速度会扭曲关于基因实际行为的整个图景。
一位名叫南崇武（Soon Woo Nam）的研究人员致力于调查这种特定的错误发生的频率以及发生时所带来的代价。他首先研究了五十篇关于肝癌的近期科学论文。他通读这些论文，以观察作者是否在其模型中包含了细胞分裂速度的测量值。结果是触目惊心的：在他能够完整阅读的四十一篇论文中，没有一篇在模型中对肿瘤增殖进行了调整。事实上，超过一半的研究提到，他们的高风险组显示出快速细胞分裂的迹象，却将这种速度视为一种生物学上的奇闻轶事，而非一个需要在数学模型中进行控制的变量。这表明，大量发表的关于哪些基因可以预测生存的结论，可能建立在一个摇摇欲坠的基础之上，缺失了拼图中至关重要的一块。
为了准确理解遗漏这一因素会导致什么损失，南转向了一个包含数百名肝癌患者遗传和生存数据的庞大公共数据库。他对那些在肿瘤中活跃的几乎每一个基因进行了全面测试。对于每个基因，他构建了两个不同的模型来预测生存情况。第一个模型是标准的，考虑了年龄、性别和癌症分期。第二个模型是完全相同的，唯一的区别在于它还包含了一个代表肿瘤分裂速度的分数。随后他对比了结果。当细胞分裂速度被加入方程时，几乎所有基因的估计重要性都发生了偏移。这种偏移并非随机的；它直接取决于该特定基因的活性与分裂速度之间的关联程度。如果一个基因与快速生长紧密相连，那么一旦考虑到生长速度，其预测的生存影响就会发生剧烈变化。在肝癌数据中，这种调整是如此强大，以至于导致表现为统计学显著的基因数量从数百个骤降至仅剩一个。
南随后提出了一个更深层的问题：这种模式是否适用于所有类型的癌症，还是仅限于肝癌？在查看数据之前，他在一个公共科学注册机构登记了一个正式的预测，声明他预期这种向下偏移会在至少百分之九十的不同癌症类型中发生。他在十个不同的癌症数据集（涵盖了从肺癌、肾癌到结肠癌和卵巢癌）中测试了这个预测。结果反驳了他的假设。这种模式并非在所有地方都成立。在他测试的一半癌症类型中，偏移的方向与他预期的相反。在某些癌症中，加入细胞分裂分数使得基因估计值上升；而在另一些癌症中，则使其下降。这种变化的趋势并不是一种固定的生物学规则，而是取决于细胞分裂本身在特定癌症中作为生存预测因子的强度。在快速分裂是严重预后信号的癌症中，一旦考虑到分裂速度，与分裂相关的基因看起来就不再那么危险。而在分裂并不强烈预测预后的癌症中，这种偏移微乎其微或发生了反转。
这一发现揭示了忽略肿瘤增殖所引入的偏差并非一种总是将结果推向单一方向的简单错误。相反，它是一种流动的扭曲，完全取决于所研究癌症的具体生物学特性。该研究还强调了科学报告中的一个实际问题。由于大多数论文并未说明它们调整了哪些因素，读者无法得知报道的某个基因是疾病的真实驱动因素，还是仅仅是未测量的细胞分裂的反映。研究人员提出了一个简单的补救措施：科学家应该报告其特定患者群体中细胞分裂信号的强度，并展示当包含该信号时其基因估计值的变化情况。这并不一定会解决哪些基因是真正因果关系的难题，但它能使这种依赖关系变得可见，从而让医生和其他研究人员能够看到他们所阅读的数据背后的完整背景。这项工作提醒人们，在复杂的癌症遗传学景观中，关于单个基因的问题无法与肿瘤整体的行为相分离。
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