Susceptibility of Anopheles funestus strains with contrasting insecticide-resistance phenotypes to HPPD inhibition by nitisinone
本研究表明，HPPD抑制剂尼西酮在易感型和拟除虫菊酯抗性型非洲疟蚊（Anopheles funestus）品系中均诱导了剂量依赖性的吸血后死亡率，且抗性品系的敏感性甚至更高，从而凸显了HPPD抑制作为一种极具前景的疟疾媒介控制补充策略。
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几十年来，对抗疟疾的斗争在很大程度上依赖于一种简单而强大的策略：消灭携带这种疾病的蚊子。科学家们已经开发出针对这些昆虫神经系统的化学物质，在它们叮咬之前使其瘫痪。然而，自然界具有韧性。随着时间的推移，蚊子进化出了防御机制，学会了在这些毒素造成任何伤害之前将其分解。这种日益增长的抗药性创造了对新武器的紧迫需求，即以一种完全不同的方式攻击这些昆虫，打击与它们的神经无关的生物过程。其中一个过程就是蚊子如何消化血餐。雌蚊吸食血液后，她的身体必须快速处理大量涌入的蛋白质以产生卵。这种消化会释放出一种被称为酪氨酸（tyrosine）的特定化学构建模块的高水平。如果这种化学物质不能被快速且高效地分解，它就会积累到有毒的水平，从内部将蚊子毒死。研究人员长期以来一直怀疑，阻断负责分解这种化学物质的酶可能会成为这种昆虫的一个致命弱点，从而为控制这种疾病提供一条新途径。
一支科学家团队最近在非洲最危险的疟疾传播媒介之一——非洲疟蚊（Anopheles funestus）身上测试了这个想法。他们专注于实验室种群中的两组不同的蚊子。一组被称为 FANG，对标准杀虫剂完全敏感，代表“正常”的蚊子。另一组被称为 FUMOZ，已经进化出了对目前最常用的杀虫剂的高度抗性，使其成为野外的一种强大对手。研究人员想要观察这种新策略是否对这两类蚊子都有效，或者具有抗性的蚊子是否已经找到了绕过这一新威胁的方法。为了进行测试，他们喂食了混合了名为尼西替酮（nitisone）物质的血餐。这种物质已经被批准用于人类治疗一种罕见的肝脏疾病，但在这种情况下，它作为一种精确的阻断剂，用于阻断处理酪氨酸的酶。
结果立竿见影且令人震惊。当蚊子饮用处理过的血液时，它们开始大量死亡，且死亡速度完全取决于剂量的强度。血液中尼西西酮越多，死亡率就越高。至关重要的是，蚊子并没有避开这些血液；它们像饮用未经处理的血液一样热衷于饮用这些血液。这种毒素并没有驱逐它们；它只是静静地等待它们消化食物。在进食后短短一天内，大多数蚊子就死亡了。这种快速发生的死亡表明，消化途径的阻断导致了迅速且压倒性的毒性反应，使昆虫没有时间恢复。
或许最重要的发现是两组不同蚊子品系的反应。科学家经常担心，对旧毒素具有强抗性的昆虫可能对新毒素也具有抗性，或者它们改变后的生物学特征可能会保护它们。在这种情况下，具有抗性的 FUMOZ 蚊子并没有逃脱这种新方法。事实上，它们证明自己比易感的 FANG 蚊子更容易受到该处理的影响。数据显示，与易感品系相比，抗性品系需要更低浓度的阻断物质即可达到 50% 的死亡率。这表明，这些蚊子为了对抗针对神经的杀虫剂而发展的抗性机制，并不能帮助它们在消化过程受阻时生存下来。相反，抗性蚊子似乎对这种新方法略显敏感。
这项研究证实，无论蚊子是否已经进化出对传统杀虫剂的抗性，负责分解酪氨酸的酶都是非洲疟蚊的一个关键弱点。研究人员观察到，蚊子在进食后很快死亡，大多数死亡发生在最初的 24 小时内，这一时间线与处理血餐所需的剧烈代谢活动相吻合。虽然这项研究是在使用特定品系的受控实验室环境下进行的，但其结果提供了强有力的证据，证明这一生物途径是未来疟疾控制工具的可行目标。这项工作表明，通过利用蚊子自身消化血液的需求，科学家可以绕过那些使现有杀虫剂效果降低的防御机制，为这场持续不断的疟疾斗争提供了一个充满希望的新方向。
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