Impaired skeletal muscle development and regeneration in adenosine A2A receptor knockout mice
本研究表明，腺苷A2A受体通过调节巨噬细胞介导的炎症消退和成肌细胞融合，对于骨骼肌的发育与再生至关重要，这提示A2B受体激动剂可作为增强肌肉修复的治疗药物。
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人体肌肉拥有一种在受伤后自我修复的卓越能力，这一过程依赖于一组按顺序工作的复杂细胞团队。当肌肉受损时，身体首先会派出免疫细胞来清除死亡组织，就像清理施工现场碎屑的清洁队一样。一旦区域清理完毕，这些免疫细胞就会转换角色，释放化学信号，指示肌肉干细胞进行增殖并随后融合在一起，以形成新的、健康的肌纤维。整个修复序列受到化学信使的严格调节，其中包括一种被称为腺苷的分子，它在细胞死亡时被释放出来。腺苷就像是修复队的交通信号灯，通过与细胞表面的特定受体结合，来告知它们何时开始工作、何时切换任务以及何时结束工作。科学家们早已知晓不同类型的腺苷受体会对这种化学物质的不同含量做出反应，但其中一个被称为 A2A 受体的特定受体在肌肉修复背景下的具体作用一直尚不明确。
匈牙利德布勒森大学的研究人员致力于了解当这个特定受体缺失时究竟会发生什么。他们研究了经过基因工程改造、缺失了 A2A 受体基因的小鼠，这实际上是移除了肌肉修复系统中的“交通信号”。通过用毒素损伤这些小鼠的腿部肌肉，并在数周内观察其愈合过程，团队发现如果没有这个受体，修复队就会陷入混乱，导致建筑工程停滞。在缺乏该受体的小鼠中，最初对死亡肌肉组织的清理工作比平时耗时更长。原本应该到达损伤部位清理碎屑的免疫细胞数量较少，导致留下了更大面积的受损组织并持续存在了数日。由于碎屑持续存在，身体会在比必要时间更长的时期内不断铺设胶原蛋白（一种结构性蛋白质）作为临时支架，这可能会干扰新肌肉的形成。
这种清理延迟的后果在愈合过程的最终结果中清晰可见。虽然缺乏受体的小鼠最终也长出了新的肌纤维，但这些纤维明显比正常小鼠的更细、更小。研究人员发现，肌肉干细胞虽然大量增殖，但未能很好地融合在一起以构建强壮、粗大的肌纤维。这种融合失败可以追溯到特定生长信号的短缺。在正常小鼠中，到达损伤部位的免疫细胞会释放一种称为 GDF3 的蛋白质，而肌肉细胞本身也会产生一种称为 IGF-1 的蛋白质，两者对于将肌肉细胞融合在一起至关重要。在缺乏 A2A 受体的小鼠中，这些关键蛋白质的产量显著减少。研究表明，该受体对于免疫细胞从“清理”模式切换到“修复”模式，以及让肌肉细胞接收融合信号是必不可少的。
为了证实该受体正是缺失的环节，科学家们进行了一系列添加回化学信号的实验。当他们使用一种刺激相关受体 A2B 的药物处理正常小鼠时，肌纤维生长得更大且融合得更有效。这表明即使主要的 A2A 受体缺失，增强整体腺苷信号系统仍然可以帮助修复过程。研究人员还观察了这些小鼠在受伤前的肌肉情况，发现缺乏该受体从一开始就影响了肌肉发育。用于快速爆发运动的快肌在这些小鼠身上天生较小，这表明该受体不仅对愈合很重要，对于构建强壮的肌肉本身也至关重要。
有趣的是，尽管在单独测试时肌肉较小且较弱，但这些小鼠在日常体力活动中并未表现出困难。当研究人员测量小鼠前爪的力量（握力）或它们在转轮上奔跑的距离时，结果与正常小鼠相似。这表明身体有其他方式来补偿较弱的肌肉，例如通过改变动物的运动方式或利用其他系统来维持表现。然而，当肌肉在实验室环境下直接接受测试时，它们表现出明显无法产生最大力量的情况，并对快速刺激做出不同的反应。研究结论指出，A2A 受体是人体构建和重建肌肉组织能力的关键组成部分，它作为一个关键开关，确保免疫细胞与肌肉细胞进行有效沟通，从而创造出强壮、健康的纤维。这些发现表明，旨在刺激这些腺苷受体的药物，可能被用于帮助人们更有效地从肌肉损伤中康复，或用于治疗肌肉生长受阻的疾病。
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