Systematic benchmarking of molecular foundation models for natural-product annotation and biosynthetic inference
本文系统地将八种分子基础模型与 Morgan 指纹在五项天然产物注释和生物合成推断任务中进行了基准测试，结果表明，尽管传统的指纹在拥有全量数据时通常表现出色，但基础模型在全局结构表征方面提供了更优越的性能，并且在标记训练数据稀缺时展现出显著优势。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
大自然耗费了数十亿年的时间来完善生命的化学机制，创造出复杂的分子，用以对抗疾病、改变情绪并防御捕食者。这些天然产物是现代医学中很大一部分药物的原材料，然而，寻找它们并理解生物体如何构建它们的过程仍然是一个缓慢且困难的过程。科学家通常依赖一种被称为“分子指纹”的化学映射方法，这种方法将一个分子分解为局部组成部分的列表，就像通过清点墙上的砖块来了解建筑本身一样。虽然这种方法在许多任务中表现良好，但新一代人工智能工具已经出现，声称能够同时洞察全局。这些被称为“基础模型”的工具在海量的化学结构库上进行训练，学习识别那些简单列表可能会错过的模式和语境。研究人员面临的问题是，这些先进的人工智能系统是否真的能帮助科学家解码自然界隐藏的蓝图，还是说那些古老而可靠的方法仍然是最好的工具。
一个研究小组决定通过对八个此类先进人工智能模型进行一系列严格测试来回答这个问题，这些测试旨在模拟天然产物科学面临的真实挑战。他们不仅仅是要求模型猜测某种属性；他们要求模型执行五项不同的任务，范围从识别分子是否来自生命来源，到预测其所属的代谢途径以及可能发生的化学反应。为了确保结果的公正性，研究小组在两种不同的条件下测试了这些模型：一种是在模型可以获取大量带标签训练数据的情况下，另一种是在模型只能从极少数示例中学习的情况下，后者模拟了生物研究中常见的信息匮乏情况。他们还针对具有全新结构框架的分子测试了模型，以观察人工智能是否能够泛化其知识，或者它仅仅是记忆了训练集。
结果揭示了新旧方法之间明确的分工。当研究人员拥有充足的数据时，传统的分子指纹在大多数任务中始终优于先进的人工智能模型。指纹在识别特定化学类别、预测分子所属的代谢途径以及区分在生化反应中直接相关的化合物方面表现尤为出色。尽管人工智能模型非常复杂，但在任务需要对局部结构细节进行精细辨别时，它们难以达到这种精度。然而，当数据量有限时，情况发生了变化。在这些低数据场景下，预训练的人工智能模型显示出了明显的优势。当研究人员仅提供极少数示例供模型学习时，基础模型能够做出传统指纹无法实现的准确预测。这表明人工智能在预训练过程中吸收了深层的、通用的分子结构理解，使其能够在极少指导的情况下快速学习新任务。
研究还发现，这两种方法并非互斥，而是互补的。在预测代谢途径的任务中，研究人员发现人工智能模型和指纹会犯不同类型的错误。当人工智能模型出错时，指纹往往是正确的，反之亦然。通过结合这两个系统的预测，研究人员实现了比任何单一系统都更高的准确度。这表明人工智能模型捕捉到了另一种形式的结构信息——可能与分子的全局形状或语境有关——而指纹则捕捉到了人工智能所忽略的特定局部原子排列。在识别天然产物方面最成功的人工智能模型是将化学结构处理为文本序列的模型，类似于语言模型阅读句子，而将分子视为三维图（3D graphs）的模型在低数据路径任务中表现最佳。
最终，这项研究表明，虽然先进的人工智能模型是强大的工具，但它们并不是既有方法的替代品。相反，它们是一种专门的资源，在数据稀缺或任务涉及理解分子广泛、全局特征时表现出色。对于追踪生化反应或分类已知化学家族等具体、细致的工作，传统的指纹仍然是金标准。未来的最有效策略似乎是一种混合方法，即将基础模型的深度语境理解与分子指纹的精确局部准确性相结合。这种结合使科学家能够在不失去成熟化学映射技术可靠性的前提下，利用人工智能的速度和适应性，从而为探索自然界的化学多样性提供一种更稳健的方式。
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