The Aging Brain Matrix: Cross-Species Evidence Linking FREM3 to Brain and Cognitive Aging
这项研究提供了首个跨物种的因果证据，证明了年龄依赖性基因 FREM3 对于维持脑容量和认知功能至关重要，表明其在小鼠中的缺失会导致加速的大脑萎缩和认知下降，而人类中受遗传调控的表达量降低同样与较小的脑表面积和较差的认知表现相关。
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随着年龄的增长，我们的大脑自然会发生变化。其中一些变化是微妙的，比如记忆力的轻微减退，而另一些则可能更为深刻，导致像阿尔茨海默病这样的疾病。科学家们早已知道，大脑不仅仅是神经元发射信号的集合体；它是一个由被称为细胞外基质的蛋白质和糖类构成的支架所维系的复杂结构。可以将这个基质想象成建筑砖块之间的砂浆，提供了必要的支撑和稳定性。当这种支架随着时间的推移而削弱或发生变化时，大脑的结构就会开始萎缩，我们的思考和记忆能力也会随之下降。多年来，研究人员一直在寻找控制这种支架并决定大脑如何抵御时间流逝的特定基因。其中一个名为 FREM3 的基因最近成为了一个关键的角色。它在负责大脑不同区域之间长距离通信的部分高度活跃，研究表明，随着年龄的增长，其水平显著下降。然而，直到现在，还没有人能确定这种水平的下降究竟是导致大脑加速衰老的直接原因，还是仅仅是身体其他变化产生的副作用。
一个研究小组试图通过观察两种截然不同的物种——小鼠和人类中的同一个基因来解开这个谜团。他们想看看降低该基因的水平是否会直接导致大脑萎缩和思维能力下降。为此，他们首先创建了一种特殊类型的小鼠，其中该基因被特异性地关闭在负责发送信号的兴奋性神经元中。然后，他们在两个不同的生命阶段（成年早期和中年）将这些小鼠与正常小鼠进行了对比。结果令人震惊。带有被关闭基因的小鼠在衰老过程中表现出大脑体积的剧烈丧失，其萎缩程度明显高于正常的同类。这种萎缩并非随机发生的；它发生在对思考和运动至关重要的特定大脑区域，包括额叶区域和小脑。相比之下，正常的小鼠并没有表现出这种与年龄相关的萎缩。此外，当研究人员让小鼠进行一项涉及 Y 形迷宫的简单记忆任务测试时，带有被关闭基因的小鼠表现很差，无论它们是处于成年早期还是中年。这表明该基因对于维持大脑的物理结构以及依赖于该结构的记忆功能至关重要。
为了观察这些发现是否适用于人类，研究人员转向了一个名为英国生物样本库（UK Biobank）的海量人类健康和遗传信息数据库。他们无法在人类身上关闭一个基因，因此，他们转而观察了导致某些个体比其他人拥有更低水平 FREM3 基因的自然遗传差异。他们发现，天生 FREM3 基因水平较低的人，其大脑的总表面积较小，特别是在涉及视觉的后脑区域以及帮助我们连接思想的区域。正如在小鼠身上观察到的那样，这种大脑尺寸的减少与各种认知测试的表现较低有关。研究揭示，该基因对思维能力的影响主要是间接的：较低的基因水平导致了较小的脑结构，而较小的结构反过来又使得难以在心理任务中表现出色。这种联系在从四十多岁到八十多岁的广泛年龄段中均成立。
研究人员谨慎地指出，他们的人类研究结果是基于自然遗传变异的，这意味着他们不能像在小鼠实验中那样证明该基因以同样直接的方式导致了变化。然而，由于同一个基因在两个物种中表现出了如此相似的效果，这有力地证明了它在保持大脑健康方面发挥着基础性的作用。研究表明，FREM3 基因充当了大脑结构完整性的守护者。当其水平较高时，大脑能维持其大小和形状；当水平下降时，大脑就开始失去体积，我们的认知能力也会受到影响。这一发现为希望开发减缓大脑衰老疗法的科学家们提供了一个新的靶点。通过了解该基因如何支持大脑的支架，未来的疗法或许能够提高其水平或保护其免于衰退，从而有可能帮助保护老年人的记忆力和思维能力。这项工作弥合了动物实验与人类生物学之间的鸿沟，表明管理大脑衰老的规则在物种间是高度保守的，并且单个基因可以对我们心智的衰老产生深远的影响。
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