SPARC is associated with vascular smooth muscle cell senescence and vascular remodeling in intracranial aneurysms
本研究确定 SPARC 是颅内动脉瘤中血管平滑肌细胞衰老和血管重构的关键调节因子，并证实了在小鼠模型中，SPARC 缺失和 Senolytic 治疗均能显著降低动脉瘤的发病率。
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人体是一个由高速公路组成的网络，动脉将充满生命力的血液输送到每个角落。有时，这些血管壁会变薄并向外膨胀，形成一种被称为颅内动脉瘤的类气球状囊泡。虽然许多这类囊泡是无害的，但另一些可能会破裂，导致灾难性的脑出血，这往往是致命的，或会导致严重的残疾。几十年来，处理这些危险凸起物的唯一方法是在手术中通过物理方式将其夹闭或填塞。一旦动脉瘤开始形成，目前还没有能够强化血管壁的药物或药剂。这种治疗上的空白之所以存在，是因为科学家们尚未完全理解导致动脉壁发生退化的生物学过程。
维持动脉强度的关键角色之一是一种被称为血管平滑肌细胞的肌肉细胞。这些细胞充当血管的结构支架，使其保持紧致和韧性。随着年龄的增长，这些细胞会进入“衰老”状态，即停止分裂并开始分泌导致炎症和削弱周围组织的化学物质。可以将这些衰老的细胞想象成机器中陈旧、生锈的螺栓；它们不再能将结构固定在一起，反而开始损坏周围的部件。另一个关键因素是一种名为 SPARC 的蛋白质，它有助于细胞与其环境进行交互并管理组织修复。虽然科学家们知道衰老细胞和 SPARC 都参与了各种血管疾病，但目前尚不清楚它们是否在共同作用导致脑动脉瘤。
一组研究人员致力于将这些线索联系起来，探讨 SPARC 是否与这些肌肉细胞的衰老有关，以及阻止这一过程是否可以预防动脉瘤的形成。他们首先通过观察人类组织样本，将患有动脉瘤的患者动脉与健康的对照动脉进行对比。利用先进的基因读取技术，他们发现动脉瘤样本中的 SPRC 水平显著升高。当他们将此与已知在衰老细胞中活跃的基因列表进行交叉比对时，SPARC 表现为一个强有力的候选者。数据表明，在动脉瘤的血管壁中，肌肉细胞不仅在衰老，而且在改变其行为：它们失去了收缩和维持血管稳固的能力，并变得更具炎症性。
为了准确了解这究竟是如何发生的，研究人员利用单细胞 RNA 测序技术将视角缩小到了单个细胞层面。这使他们能够筛选数以千计的细胞，并识别出哪些细胞表现得像衰老、受损的细胞。他们发现，在动脉瘤组织中，一类特定的肌肉细胞呈现出有害的特征：它们产生的维持强度的蛋白质减少，而驱动炎症的蛋白质增加。这些“衰老相关”细胞与高水平的 SPARC 密切相关。研究人员开发了一种测量细胞“衰老信号”与“强度信号”之间平衡的方法，发现那些衰老评分最高的细胞在动脉瘤中最为丰富。
为了测试这种关系是因果关系还是仅仅是巧合，团队转向了实验小鼠。他们创建了一个由于高血压和特定酶注射而容易产生脑动脉瘤的小鼠模型。在一组小鼠中，他们移除了产生 SPARC 的基因；在另一组中，他们使用两种已知能清除衰老细胞的药物（即 senolytics）进行治疗。结果令人震惊。在未处理的小鼠中，绝大多数都出现了动脉瘤。然而，在缺失 SPARC 的小鼠中，动脉瘤的形成率大幅下降。同样，接受药物组合治疗的小鼠也显示出动脉瘤显著减少。当研究人员检查这些受到保护的小鼠的动脉时，他们看到血管壁保持完好，弹性纤维得以保留，且肌肉细胞保持了健康的收缩形态。
该研究还观察了年长的小鼠，以观察这些发现是否在衰老背景下依然成立。虽然趋势相似，即缺失 SPARC 的小鼠表现出更好的动脉壁保护能力，但在这一年长组中，动脉瘤发生率的差异在统计学上并不那么明确。这表明，尽管该机制非常强大，但生物体的年龄可能会影响其反应强度。研究人员还指出，他们在小鼠身上的工作并未证明这些药物对已经患有动脉瘤的人类有效，也没有证明 SPARC 是唯一的因素。实验表明，移除 SPARC 或清除衰老细胞可以防止该模型中问题的发生，但并未测试这些方法是否能修复已经存在的动脉瘤。
最终，这项研究为与脑动脉瘤相关的生物通路提供了一张清晰的地图。它确定了 SPARC 是一种与肌肉细胞受损、衰老状态相关的蛋白质，这种状态会导致动脉壁变弱。通过展示移除这种蛋白质或清除衰老细胞可以在小鼠身上保护血管壁，这项研究为未来的研究提供了新方向。虽然这还不是一种疗法，但它使该领域离实现一种能够强化动脉壁并在危险凸起形成之初就将其预防掉的药物治疗目标又近了一步。
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