Splice switching of membrane-bound FLT1 into a soluble protein as a treatment for pathological angiogenesis
本研究表明，剪接转换寡核苷酸可以治疗性地重新定向 FLT1 pre-mRNA 的加工过程，以增加一种天然 VEGF 抑制剂——可溶性 FLT1 的产量，从而在不改变 FLT1 总基因表达的情况下减轻病理性血管生成。
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人类的眼睛依赖于精细的血管网络，为视网膜（位于眼球后部的光敏组织）输送氧气和营养。当这一系统发生故障时，新的血管会以一种混乱且易渗漏的方式生长，导致如年龄相关性黄斑变性等疾病引发的视力丧失。几十年来，医生通过注射阻断特定生长信号（称为 VEGF）的药物来治疗这些疾病，该信号充当了促使血管增殖的化学指令。虽然这种方法很有效，但由于这些药物是会被身体最终清除掉的外部物质，因此需要重复注射。然而，大自然有其控制这一过程的自有方式。在我们的细胞内部，存在着一种内置机制，可以产生这种药物的天然版本——一种能够吸收生长信号以防止损伤的“诱饵”。这种天然诱饵是一种被称为可溶性 FLT1 的蛋白质，它是细胞的内部机制在读取特定基因时产生的。科学家面临的挑战在于，如何引导人体自身的细胞产生更多的这种天然保护因子，而不干扰其他必要的生理功能。
来自澳大利亚眼科研究中心（Centre for Eye Research Australia）和墨尔本大学的一个研究小组在解决这一问题方面取得了重大进展。他们专注于负责制造 FLT1 蛋白质的基因，该基因可以通过两种不同的方式进行处理：一个版本停留在细胞膜上并充当受体；而另一个版本则被切割释放，成为对抗疾病的可溶性诱饵。研究人员希望看看是否可以使用被称为“剪接转换寡核苷酸”（splice-switching oligonucleotides）的微小、定制的遗传物质链，来引导细胞机器向生产这种具有保护作用的可溶性版本倾斜。这些链条的作用就像一道物理屏障，通过阻断遗传蓝图上的特定位置，迫使细胞在组装最终蛋白质时选择另一条路径。通过在人类细胞中测试数十种此类链条，该团队确定了基因上的特定位置，在这些位置进行阻断可以成功增加可溶性诱饵蛋白的数量。
研究始于在实验室细胞系中筛选一组大型遗传链面板，以观察哪些链条可以实现向保护性蛋白的转变。研究人员发现，针对基因一段长序列起始处附近区域（被称为内含子 13）的链条特别有效。当这些链条阻断了常规路径时，细胞会产生显著更多的可溶性诱饵蛋白，但该基因的遗传指令总量保持不变。这证实了该疗法并非简单地调大基因的表达强度，而是改变了指令被读取和组装的方式。团队还发现，针对同一基因段中更远处的不同部分进行靶向，也可以达到类似的效果，这表明存在多种影响这一过程的方法。
为了确保这些发现对实际的人类眼睛具有意义，研究人员超越了简单的实验室细胞，转向了一种更真实的模型。他们确定了视网膜中一种特定的支持细胞——缪勒胶质细胞（Müller glia），这类细胞天然含有上述基因，并在维持眼部健康中发挥核心作用。然而，这些细胞天然产生的该基因指令不足以有效地测试新疗法。为了克服这一难题，团队使用了一种精确的遗传工具，将这些视网细胞中该基因的自然产量提高了近 740 倍。这创造了一个能够模拟真实眼睛环境下所需条件的稳健模型。当研究人员将最有潜力的遗传链应用于这些增强后的视网膜细胞时，结果非常明确：细胞产生了大量的可溶性诱饵蛋白。至关重要的是，当研究人员测试处理后细胞周围的液体时，发现这种新生成的蛋白质成功阻断了导致危险血管生长的生长信号。
该研究强调了两个特定的遗传链，研究人员将其标记为 SSO-16 和 SSO-19，它们是最有效的候选者。这些链条不仅增加了保护性蛋白的数量，还显著降低了测试系统中有害生长信号的活性。有趣的是，这两条链条的工作方式与其他链条不同。虽然有些链条是通过阻断基因组装的初始“剪切与粘贴”步骤起作用，但这两条链条似乎影响了涉及遗传信息如何最终定型并释放的后期步骤。这种区别很重要，因为它表明人体对该基因的控制比此前认为的更为复杂，涉及多个可以被靶向的检查点。研究人员指出，尽管他们在实验室中的结果很强有力，但治疗患者的道路仍需后续步骤，包括在活体动物身上进行测试，以及确保这些链条能够到达眼睛内的正确细胞。
这项工作为通过将人体自身的防御机制转化为疗法来治疗致盲性疾病提供了新的蓝图。该方法不再仅仅依赖外部药物，而是旨在重新编程眼内的细胞，使其产生自身的天然屏障，以对抗异常的血管生长。这些特定调节区域的识别为未来的药物开发提供了明确的目标。如果成功，这种方法可能会带来更持久、或许也更少需要干预的治疗方案，为面临视力丧失的数百万人带来希望。该研究证实，精确改变基因的处理方式以偏向保护性结果是完全可能的，这为管理复杂的眼部疾病开辟了新途径。
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