HMGB1 Mediates Hepatic Ferroptosis and Fibrosis Triggered by Echinococcus granulosus Infection
本研究表明，高迁移率族蛋白1（HMGB1）是连接包虫病感染与肝脏损伤的关键上游调节因子，通过驱动炎症、铁死亡和纤维化的级联反应发挥作用，这提示靶向 HMGB1 或铁死亡是治疗囊性包虫病的一种具有前景的治疗策略。
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肝脏是一个具有韧性的器官，但它并非无懈可击。当它遭受持续攻击时（例如来自寄生虫感染），它会变得纤维化并变硬，这种状况被称为肝纤维化。这种瘢痕化的发生，是因为身体试图隔离入侵者的尝试过度反应了，从而沉积了厚厚的胶原层，最终扼杀了健康的组织。近年来，科学家发现了一种特定的细胞死亡方式，称为铁死亡（ferroptosis），这本质上是一种从内部开始的“生锈”。当细胞对抗铁和氧的内部防御失效时，就会发生这种情况，导致细胞膜破裂。这场戏剧中的另一个关键角色是一种名为 HMGB1 的蛋白质。通常情况下，这种蛋白质隐藏在细胞核内，当细胞受损时，它会被释放出来，像是一个求救信号，告诉免疫系统去攻击并进行修复。研究人员长期以来的疑问是：在慢性感染期间，这些不同的过程——细胞的“生锈”、求救信号的释放以及瘢痕的形成——是如何相互联系在一起的。
新疆农业大学的一个研究小组致力于在囊虫病（由棘球绦虫 Echinococcus granulosus 引起的疾病）的背景下绘制这一联系图谱。这种寄生虫在世界许多地方，特别是牧区，都是严重的健康威胁，它会在肝脏中形成充满液体的囊肿。该团队想要了解，寄生虫的存在是否触发了一个连锁反应：受损的肝细胞释放 HMGB1，进而导致更多细胞“生锈”并死亡，最终导致感染患者身上出现的严重瘢痕化。为了找到答案，他们研究了自然感染了该寄生虫的绵羊的肝脏组织，在实验大鼠身上模拟了类似的感染，并在实验室培养皿中研究了肝细胞。
研究人员首先检查了被寄生虫感染的绵羊的肝脏。他们发现，肝脏布满了囊肿，并被厚厚的纤维壁包围。当他们对组织进行染色以寻找铁元素时，他们看到囊肿附近的肝细胞堆积了大量铁，这是被称为铁死亡的“生锈”过程的迹象。与此同时，他们测量了 HMGB1 的水平，发现感染绵羊体内的 HMGB1 水平明显高于健康绵羊。数据表明，感染破坏了肝脏管理铁和抵御氧化应激的能力，创造了一个细胞不断死亡且瘢痕不断形成的坏境。
为了测试这是否是一种因果关系，研究小组转向了大鼠实验。他们用寄生虫感染了动物，然后对其中一些动物使用了两种不同的物质进行治疗。一种是专门设计用于阻止铁死亡的药物，另一种是甘草酸，一种已知可以阻断 HMGB1 释放和活性的化合物。结果非常明确：未接受治疗的大鼠出现了巨大的囊肿和显著的肝损伤。然而，接受了其中任一药物治疗的大鼠，其损伤程度明显减轻。它们的肝脏囊肿较少，铁堆积较少，且瘢痕化的迹象也大大减少。有趣的是，阻断 HMGB1 的治疗似乎提供了更广泛的保护，这表明该蛋白质处于驱动疾病进展的连锁反应的最顶端。
通过深入研究细胞，研究人员发现了这一链条的运作机制。当肝细胞暴露于寄生虫时，它们会释放 HMGB1。这种释放的蛋白质随后作用于附近的细胞，使它们更容易发生铁过载和细胞死亡。在实验室环境下，当研究人员向健康的肝细胞中添加额外的 HMGB1 时，这些细胞开始更快地“生锈”并死亡。相反，当阻断 HMGB1 时，细胞得到了保护。研究还表明，这种释放的蛋白质不仅伤害肝细胞，还会唤醒肝脏的修复细胞，即星状细胞。一旦被激活，这些星状细胞就会开始产生制造瘢痕的胶原蛋白。研究人员发现，阻断 HMGB1 可以停止这种激活，从而防止纤维组织的形成。
研究结论指出，寄生虫不仅仅是直接损伤肝脏，它还触发了一个自我持续的损伤循环。最初的损伤导致肝细胞释放 HMGB1，而 HMGB1 转而导致更多细胞“生锈”并死亡，同时发出信号让身体沉积瘢痕组织。这种炎症、细胞死亡和瘢痕化的循环，正是导致晚期病例出现严重肝脏疾病的原因。通过将 HMGB1 确定为这一过程中的核心开关，研究人员建议，针对该蛋白质进行干预可能成为治疗该疾病的新途径，有望在损伤变得不可逆转之前将其阻止。虽然这项研究是在动物和细胞中进行的，但其发现为理解这种寄生虫感染如何破坏肝脏提供了清晰的路线图，并为未来的疗法指明了特定的目标。
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