Drug quantification in single 3D organoids reveals correlation to reported in vivo brain uptake and demonstrates translational relevance for prediction of blood-brain barrier permeability
本研究通过 UPLC-MS/MS 验证了一种定量的 3D 人类血脑屏障（BBB）类器官模型，证明其药物摄取率与体内脑血比显著相关，并在评估血脑屏障通透性方面优于现有的计算机模拟预测工具。
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人类的大脑是一座堡垒，受到一个被称为血脑屏障的高度选择性边界的保护。这一屏障充当着守门人的角色，允许必需的营养物质通过，同时阻挡大多数物质（包括许多救命药物）进入中枢神经系统。对于试图治疗脑部疾病的研究人员来说，这道门既是必要的盾牌，也是令人沮丧的障碍。为了开发有效的药物，科学家必须首先了解一种潜在药物穿透该屏障的能力有多强。传统上，这一直是通过动物实验或在扁平培养皿中生长的简单细胞层来完成的，但这些方法往往无法准确预测药物在人体内的行为。动物在影响药物转运方面与人类存在差异，而扁平的细胞层则缺乏真实组织中存在的复杂三维结构。因此，许多有前景的药物在人体临床试验中失败，是因为早期的测试给出了误导性的结果，而治疗脑部疾病的有效疗法却依然遥不可及。
海德堡大学的一个研究小组开发了一种测试药物渗透性的新方法，填补了这一空白。他们创建了由人类细胞组成的小型三维球体，称为类器官，这种类器官能够模拟人类血脑屏障的结构和功能。这些类器官由三种特定类型的人类细胞构建而成：形成血管内壁的内皮细胞、包裹在血管周围的周细胞，以及支持结构的星形胶质细胞。当这些细胞共同生长时，它们会自我组装成一个球状集群，其中内皮细胞形成一个连续的外层，高度模仿大脑中天然存在的屏障。研究人员随后设计了一种方法，精确测量有多少药物进入了这些微小的球体。通过使用高灵敏度的质谱技术（一种识别并称量分子的技术），他们可以量化在暴露于溶液后单个类器官内的药物量。这种方法使他们能够计算球体内药物浓度与周围液体浓度的比例，从而为药物穿透屏障的难易程度提供精确的衡量标准。
该研究测试了包括几种用于治疗脑肿瘤和其他疾病在内的十三种不同药物。研究人员将这些药物暴露于类器官中不同时间，并测量其摄取量。他们发现，进入类器官的药物量与关于这些药物在活体中实际到达大脑程度的真实人类和动物研究数据高度相关。具体而言，类器官内部与外部的药物浓度比，与此前临床和动物研究中观察到的脑部药物与血浆药物之比相匹配。这种相关性并非仅仅是模糊的趋势；其数学关系非常稳健，足以表明这种新模型可以可靠地预测一种药物是否能成功进入人类大脑。相比之下，当研究人员将结果与旨在估算脑渗透率的计算机软件工具进行比较时，这些数字模型并未显示出任何相关性。计算机模型未能捕捉到人类细胞类器官所自然展现出的细微差别。
为了确保类器官功能正常，团队还测试了屏障的完整性。他们使用了一种通常无法通过紧密屏障的小分子标记物。当他们用已知会削弱细胞间连接的物质处理类器官时，标记物能够更容易地流失，从而证实了屏障的紧密度是可以被改变和测量的。他们还检查了细胞的健康状况，确认类器官在数天的培养过程中保持了活力，且细胞维持了其特定的形状和连接。研究发现，在细胞最初混合后的三天进行这些测试是最理想的时机，此时屏障已完全形成且细胞处于健康状态。这种时机的把握确保了在许多不同实验中结果的一致性和可重复性。
这项工作的意义在于它提供了一个既具可及性又具定量性的、与人类相关的测试系统。以往的模型依赖于荧光或成像技术，而这些技术受限于其能检测到的分子大小，但该方法使用质谱法来测量类器官内药物的实际化学量。这使得检测极微量药物成为可能，从而能够研究那些不易穿透屏障的药物。研究人员证明了该系统是一种“新方法学”（NAMs），这是指能够减少或取代动物实验的测试方法。通过展示其人类细胞模型对现实结果的预测能力优于目前的计算机模拟，该研究为药物开发者提供了一个强大的工具。它表明，在未来，科学家可以通过这些人类类器官筛选潜在药物，快速识别哪些药物可能到达大脑，哪些会被阻挡，从而在不依赖动物模型或不准确的计算机推测的情况下，简化通往脑部疾病新疗法的路径。
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