Engineered protein cages with phosphate-dependent reversible opening
研究人员设计了一种蛋白质笼变体（AaLS-POF），它能响应磷酸盐的变化，在封闭态与开放态之间进行快速且可逆的结构转变，从而实现了非破坏性的货物操控，并为设计刺激响应型纳米载体提供了蓝图。
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想象一个微小的容器，一个完全由蛋白质构建的空心外壳，旨在复杂的细胞环境中运送脆弱的货物。几十年来，科学家们一直试图设计这些生物盒子，使其能够根据指令开启和关闭，从而在不破碎的情况下放下药物或采集样本。挑战在于寻找一种既足够温和、不会损坏内部珍贵内容物，又足够强大、能迫使坚硬的外壳改变形状的触发机制。现有的多数方法需要使用具有破坏性的化学物质或极端条件，而这会摧毁它们本应保护的分子。目标是创造一种开关，它能对简单的自然信号做出反应，将一个密封的保险库变成一个多孔的筛子，并能循环往复，同时确保货物的安全。
在最近的一项研究中，研究人员利用一种天然存在于嗜热细菌 Aquifex aeolicus 中的蛋白质，成功设计了这样一种容器。他们创造了一种名为 AaLS-POF 的新型蛋白质版本，该蛋白质能够根据磷酸盐的存在或缺失快速膨胀和收缩，而磷酸盐是体内常见的一种化学物质。当磷酸盐存在时，该蛋白质会组装成一个紧密的、密封的正十二面体——这是一种由十二个五边形面组成的形状，能将其内容物锁在内部。当移除磷酸盐时，该结构会发生剧烈的转变，展开成一个更大的、多孔的四面体形状，其壁面带有巨大的开口。这种切换是可逆的，且在正常的生物条件下发生得很快，为控制进入或离开容器的内容物提供了一种非侵入式的方法。
研究人员在某种程度上是偶然发现这种行为的。他们最初设计该蛋白质是为了对金属离子做出反应，通过引入特定的突变来创建金属结合位点。然而，当他们测试该蛋白质时，发现它并未如预期般对金属做出反应。相反，他们观察到蛋白质的形状完全取决于它所处的缓冲溶液。在含有磷酸盐的溶液中，蛋白质形成一个紧凑的 1 纳米级的笼状结构。但当他们将溶液更换为不含磷酸盐的溶液时，笼状结构开始膨胀。在几个小时内，这些结构生长成了更大、更杂乱的 20 到 28 纳米级的组装体。团队意识到，移除磷酸盐是关键，这导致蛋白质像河豚一样膨胀，因此得名 AaLS-POF。
为了准确理解这一过程是如何发生的，科学家们使用了强大的成像技术，在原子水平上观察蛋白质结构。他们发现，引入的突变削弱了蛋白质构建块之间的连接，使得笼状结构本质上不稳定且容易膨胀。在磷酸盐存在时，蛋白质中的一个特定化学基团会抓住磷酸盐离子，起到类似于分子胶水的作用，将各个部分粘合在一起，形成紧凑、封闭的形状。一旦失去磷酸盐，这种“胶水”就消失了，蛋白质各部分之间的静电斥力会将它们推开，从而在壳体上产生巨大的缝隙。研究人员通过改变蛋白质中的特定氨基酸证实了这一机制；当他们改变负责抓取磷酸盐的部分时，蛋白质便失去了切换形状的能力，并保持在固定形态。
这种根据指令开启和关闭笼子的能力，为处理生物材料开辟了实际的可能性。团队展示了他们如何利用开放状态，让大型酶进入内部以切割连接特定货物的链条，从而有效地将货物从容器中释放出来。反之，他们展示了可以通过添加磷酸盐回到溶液中，来打开笼子、装载小分子甚至短链 DNA，然后再次关闭笼子。一旦关闭，该容器能够保护其 DNA 货物免受周围液体中消化酶的破坏，这证明了密封效果是有效的。该系统对于能够舒适地容纳在腔体内的货物效果最好；较大的链条如果伸出体外，则只能得到部分保护，这表明货物的尺寸对于密封的完整性至关重要。
这项研究为如何设计这类响应式容器提供了清晰的蓝图。通过削弱蛋白质亚基之间的天然连接，并引入一个针对简单化学信号的特定结合位点，研究人员创造了一个可以在密封保险库和开放筛子之间切换的系统。这种方法避免了使用严苛的化学物质或极端温度，而是依赖于一种与生命系统兼容的温和、自然的触发机制。虽然这项技术仍处于早期开发阶段，但成功演示的可逆开启和货物保护功能，为创造能够精准且细致地递送或回收分子的定制化纳米容器指明了一条充满前景的道路。
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