Carbon-Convergent Co-utilization of Ethanol and CO2 Enables Efficient 3-Hydroxypropionic Acid Biosynthesis in Komagataella phaffii
本研究在工程化毕赤酵母（*Komagataella phaffii*）中建立了一种碳收敛策略，通过协同利用乙醇和二氧化碳，实现了创纪录的127.04 g/L的3-羟基丙酸产量，证明了将化学二氧化碳还原与微生物生物合成相结合的可行性。
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从空气中构建有用化学品的探索，长期以来一直是可持续工业的圣杯。二氧化碳是地球上最丰富的碳源，但其化学性质却十分顽固。它的原子被锁定在高度氧化的状态，这意味着它们已经失去了大部分的能量和电子。要将这种惰性气体转化为燃料或塑料等复杂的、富含能量的分子，自然界或机器必须提供大量的能量和还原力，而还原力本质上是构建新键所需的电子。虽然化工厂可以通过热量和压力强行进行这种转化，但它们往往在效率和选择性方面面临困难。相比之下，生物系统是精密的化学家，能够高精度地构建复杂结构，但它们通常需要像糖这样富含还原性的食物。挑战在于如何架起这两者之间的桥梁：找到一种方法，让微生物摄取一种源自二氧化碳的简单、还原的中间体，从而让细胞在不需要昂贵糖分的情况下完成构建高价值产品的任务。
西湖大学和浙江大学的研究人员通过使用乙醇作为“桥梁”，为这一问题找到了巧妙的解决方案。他们对一种常见的酵母——毕赤酵母（Komagataella phaffii）进行了工程化改造，使其能够同时摄取乙醇和二氧化碳，并将其转化为3-羟基丙酸。3-羟基丙酸是一种用途广泛的化学品，可用于制造从生物降解塑料到丙烯酸纤维的各种产品。研究团队发现，乙醇是完成这项任务的完美“纽带分子”。与其他潜在的中间体不同，乙醇携带两个碳原子和充足的能量。当酵母消耗乙醇时，它会将乙醇分解成一个称为乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的两碳单元，这构成了新化学品的骨架。至关重要的是，这个分解过程还产生了细胞所需的能量和电子，使细胞能够抓取来自二氧化碳的第三个碳原子，并将其连接到骨架上。这创造了一个流线型的“二加一等于三”路径，即酵母通过将来自乙醇的两个碳原子与来自空气的一个碳原子相结合，来构建一个三碳产物。
为了实现这一目标，科学家们必须重构酵母的内部代谢机制。他们首先测试了六种不同的酵母菌株，以观察哪一种最能将乙醇作为唯一的食物来源。他们发现，毕赤酵母 GS115 菌株表现最为稳健，能够快速消耗乙醇并将其转化为细胞质量，而不会被有毒副产物所困扰。然而，仅仅向酵母喂食乙醇并不足以产生高水平的目标化学品。研究人员发现，细胞在激活乙酸这一步骤上存在瓶颈，而这一步骤是将被乙醇分解产物转化为最终产物所需构建模块的必要环节。他们通过工程化一种特定的酶——乙酰辅酶A合成酶（acetyl-CoA synthetase），使其工作效率更高，解决了这一问题。通过结合计算机建模和实验室测试，他们创造了一种突变版本的酶，该酶可以更快地处理乙酸，从而防止了会阻碍生产的中间化学物质的堆积。
在调优好“引擎”后，团队引入了捕捉二氧化碳所需的遗传机制。他们添加了一种类似于“分子夹”的酶，负责抓取空气中的一个碳原子，并将其扣合到源自乙醇的两碳骨架上。他们还平衡了能量载体的供应，并移除了可能将资源引向其他竞争途径的路径。结果是一个经过高度优化的菌株，命名为 LT-28，并在受控的发酵罐中进行了测试。在这种环境下，该酵母消耗乙醇和二氧化碳，每升液体产生 127.04 克 3-羟基丙酸。这是微生物从头合成该化学品的最高记录，超过了以往依赖糖或甘油的研究成果。为了证明最终产物中的碳原子究竟来自何处，研究人员使用了一种涉及重同位素的技术。他们分别向酵母喂食了含有重碳的乙醇和含有重碳的二氧化碳，以及两者的混合物。结果显示，最终的化学品确实是一个“混合体”，其中两个碳原子来自乙醇，一个碳原子来自二氧化碳，这证实了“二加一”策略的设计初衷。
这一方法的终极测试是观察其是否能在现实世界的工业废料中发挥作用。研究人员将一个将二氧化碳转化为乙醇的化学反应器直接连接到了他们的生物反应器上。他们没有先对乙醇进行纯化，而是将含有乙醇和其他副产物的粗糙、未精制的液体流直接喂给酵母。这种工程化菌株能够很好地处理这种混合物，将乙醇高效地转化为目标化学品。这展示了一个完整的、端到端的流程：二氧化碳首先被催化剂转化为液体燃料中间体，然后立即由活体细胞升级为高价值化学品。对这一集成系统的经济分析表明，它具有财务可行性，并有潜力显著降低化学制造业的碳足迹。通过利用可再生能源驱动初始转化，并依靠生物学进行复杂的组装，这种方法为实现这样一个未来提供了路径：工业化学品的构建不再依赖于化石燃料，而是源自我们呼吸的空气。
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