AI-driven structural informatics reveals diverse glycosylation machinery across double-stranded DNA viruses
通过将人工智能驱动的结构信息学与基因组分析相结合，本研究揭示了双链 DNA 病毒中大量此前被忽视的病毒糖基转移酶多样性，其中包括一个编码复杂硫酸化五糖 DNA 修饰机制的新型巨型噬菌体位点。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
病毒常被想象成简单的遗传寄生虫，是微小的入侵者，劫持宿主细胞的机制来复制自身，然后破茧而出。几十年来，科学家们一直认为，当病毒在其表面装饰糖链（这一过程被称为糖基化）时，它们完全依赖于宿主细胞来完成这项工作。在这种观点中，病毒只是借用了宿主的工具，导致其病毒外壳看起来与它所感染的细胞非常相似。然而，越来越多的证据表明，一些大型病毒比人们此前认为的要更加自给自足。它们携带着构建复杂糖类的自有蓝图，暗示了一个隐藏的、自主的病毒化学世界，这个世界之所以在很大程度上保持隐形，是因为这些工具的遗传指令随时间变化如此之大，以至于标准的计算机搜索已无法识别它们。
佐治亚大学的一个研究小组现在利用一种不再仅仅关注遗传密码，而是关注蛋白质形状的新方法，揭开了这层隐形的面纱。通过将人工智能与先进的结构映射相结合，他们发现了存在于双链 DNA 病毒 DNA 中的一种此前未知的、极其多样化的糖类制造机制。他们的工作表明，这些病毒不仅仅依赖于少数已知的方法；相反，它们拥有一种丰富且多样的工具箱，用于修改自身的遗传物质和外壳，其中包括一些从未见过的机制。
研究人员从一个根本性的问题开始：识别酶的传统方法依赖于比较基因序列，但病毒基因进化得极快，以至于它们的序列往往变得无法识别，即使它们产生的蛋白质仍在执行相同的任务。为了绕过这一限制，该团队转向了蛋白质结构。因为蛋白质的三维形状通常比其遗传密码更稳定，两种蛋白质尽管其 DNA 指令看起来完全不同，却可以折叠成相同的 functional（功能性）形状。该团队使用一个人工智能驱动的系统扫描了近 30 万个预测的病毒蛋白质结构，寻找与糖基转移酶（负责连接糖分子的酶）相关的特定建筑折叠。
这次结构搜索找回了 1,700 多个被标准遗传分析遗漏的候选蛋白质。当研究人员按形状对这些候选者进行分组时，他们发现了一个包含近 600 个蛋白质的主导簇，以及许多较小的、截然不同的组。至关重要的是，他们通过输入六种已知的病毒造糖酶测试了该方法；系统正确地将所有这些酶归入主簇，证明了这种结构方法即使在遗传特征微弱的情况下也能成功识别这些工具。这一成功使团队能够探索病毒生物学中的“暗物质”，发现许多这些新发现的酶并不符合任何已知的造糖工具家族，这表明它们代表了进化树上全新的分支。
最令人震惊的发现之一来自于一组特定的酶，研究人员在从感染变形虫的巨型病毒到感染细菌的大型噬菌体等各种病毒中发现了它们。在某些情况下，这些酶位于涉及构建病毒外壳的基因旁边，这表明它们是在装饰病毒颗粒本身。在其他情况下，它们则与修改病毒自身 DNA 的基因一起出现。这引出了一个特别引人入胜的发现，即在一个被称为“巨型噬菌体”（jumbo phage）的庞大噬菌体中。研究人员在该病毒中识别出一个特定的遗传区域，其中包含五个排成一列的造糖酶，同时还伴随着准备进行修饰的 DNA 酶以及添加硫酸基团的酶。
这种排列方式表明，该病毒有能力构建一条复杂的五糖链，并将其直接附着在自己的 DNA 上，然后在末端添加一个硫酸根标签。虽然科学家们早已知道一些病毒会将简单的糖附着在 DNA 上以躲避细菌免疫系统，但认为病毒能自行在其遗传物质上构建长链硫酸化糖链的概念却是全新的。对涉及酶的结构分析表明，其中一种酶可能将第一个糖连接到修饰后的 DNA 碱基上，而其他酶则负责延伸这条链，从而创造出一种从未被证实过的独特化学特征。
除了这个特定案例外，研究人员还绘制了这些造糖基因在数百个不同病毒基因组中的分布图。他们发现，构建糖类的潜力并不局限于少数特殊情况，而是广泛分布于整个病毒世界，出现在从古老的细菌病毒到巨型真核病毒的各类群体中。通过将这些病毒酶的遗传邻里与细菌及其他生物中已知的造糖途径进行比较，他们发现病毒系统占据了化学景观中独特的区域。一些病毒簇类似于细菌周围构建保护性荚膜的机制，而另一些则看起来像是制造复杂表面涂层的系统。
该研究并未声称已经解决了每种发现的病毒的确切化学配方，也没有证明每条预测的路径在自然界中都是活跃的。相反，它提供了一张结构图，指出了这些活动可能发生的位置。研究人员认为，这些多样化的病毒系统可能具有不同的用途：有些可能保护病毒 DNA 免受宿主防御机制的破坏，而另一些则可能改变病毒被免疫系统识别的方式。通过揭示病毒拥有如此广泛的自主造糖工具，这项工作挑战了病毒作为简单遗传寄生虫的旧观点，并将它们定位为能够进行复杂化学工程的复杂生物实体。这种全新的视角为发现全新类型的生物分子以及理解病毒如何进化以在充满防御的世界中生存打开了大门。
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