Cellular contractility-guided osteovascular organoids coordinate metabolic reprogramming and lactate shuttling
本研究表明，通过水凝胶孔隙结构调节细胞收缩力，能够通过协调代谢重编程并实现内皮细胞向间充质干细胞的高效乳酸转运，从而驱动功能性骨血管类器官的成熟，进而增强骨形成与新生血管化。
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在实验室里构建活体组织，有点像是在罐子里尝试培育一片森林。科学家们早就知道，要创造出像骨骼这样复杂的结构，仅仅有正确的细胞是不够的；他们还需要一个支持性的环境，让这些细胞能够相互交流、自我组织，并获得构建所需的能量。该领域的一个主要障碍是如何让血管生长到这些人工组织的深处。如果没有血管网络来输送氧气和营养物质，生长中的组织内部细胞就会因饥饿而死亡，导致研究人员得到的只是一团死掉的物质，而非功能性器官。多年来，解决方案似乎在于添加特定的化学信号或预制的支架来引导细胞，但这些方法往往感觉像是强行干预，而不是让自然寻找自己的路径。
北京大学的一个研究小组现在发现了一种引导这一过程的不同方法，这种方法依赖于细胞所处的物理空间，而非仅仅依靠化学指令。他们发现，承载细胞的凝胶中微小孔隙的大小，就像一位沉默的指挥家，引导着细胞如何对抗周围环境进行推拉。这种被称为“细胞收缩力”的物理力量，被证明是解锁细胞成熟为骨骼和血管功能单元的关键。通过仅仅调整这些孔隙的大小，研究人员成功创造了一个“金发姑娘区”（即适中状态），在这个区域内，细胞找到了恰到好处的阻力来完美地组织自身，从而让我们对机械力如何驱动生命所需的复杂代谢交换有了新的理解。
研究人员首先创建了一系列水凝胶，这是一种富含水分、类似于人体软组织的胶状材料。他们设计这些凝胶具有三种不同尺寸的互连孔隙：小、中、大。在这些凝胶中，他们放入了由两种人类细胞组成的微小球体：造骨细胞和造血管细胞。这些球体旨在生长并相互作用，模拟体内骨骼和血管共同发育的早期阶段。随后，团队观察了细胞在每种不同孔隙环境中的表现。
结果令人震惊。在孔隙最小的凝胶中，细胞难以扩散和连接；而在孔径最大的孔隙中，细胞则变得过于松散且杂乱无章。然而，在平均直径约为73.5的中等尺寸孔隙中，细胞生长得非常繁茂。在这种特定的环境中，细胞向凝胶施加了恰到好处的推力。这种平衡的张力使得两种细胞能够与彼此建立稳定的连接，形成一种紧密、有序的结构，看起来并运作起来都像成熟的组织。当这些中等孔隙的构建体被植入具有骨缺陷的大鼠体内时，它们成功地生长出了新的骨骼和血管网络，其愈合效果远好于其他组。
通过深入研究，团队意识到这种物理平衡对细胞内部化学性质产生了深远的影响。细胞生长需要能量，而它们获取能量的方式各不相同。血管细胞主要依赖一种快速燃烧的能量过程，即糖酵解，该过程会产生一种名为乳酸的副产物。相比之下，造骨细胞则需要一种发生在线粒体内部的更缓慢、更高效的能量过程。研究人员发现，在中等尺寸的孔隙中，细胞建立了一个完美的接力系统：血管细胞产生并排出乳酸，而造骨细胞则吸收乳酸，将其作为自身能量生产的燃料。这种代谢穿梭让两种细胞能够相互支持，创造了一个自给自足的生长循环。
相反，当孔隙过小时，细胞无法产生足够的力将乳酸排出，从而使它们的造骨伙伴处于饥饿状态。当孔隙过大时，细胞的拉力过强，破坏了它们之间的连接，并阻止了造骨细胞吸收所需的乳酸。中等尺寸的孔隙提供了维持细胞连接和乳酸流动的精确物理阻力。这一发现表明，承载细胞的物理架构与细胞本身同样重要。它不仅仅是一个被动的容器，更是一个可以调节组织内机械力以协调复杂行为的主动参与者。
这项工作为工程化活体组织提供了新的蓝图。科学家们不再仅仅依赖复杂的化学鸡尾酒来告诉细胞该做什么，而是可以转向研究所用材料的物理设计。通过调节凝胶中孔隙的大小，他们可以引导细胞找到自身的平衡，鼓励它们组织、交流并成熟为功能性组织。虽然这项研究是在受控的实验室环境和动物模型中进行的，但其原理是明确的：我们给予细胞移动和推挤的空间，塑造了它们的命运。这个简单的物理规则或许有一天能帮助工程师构建更好的替代骨骼，将培育活体组织的挑战转化为一个关于如何精准掌控几何结构的课题。
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