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DeepCNet: A multimodal deep learning model for predicting cell type-specific gene expression and promoter-enhancer interactions from single-cell multiome data

DeepCNet 是一个新颖的多模态深度学习框架，它利用单细胞多组学数据来准确预测细胞类型特异性的基因表达并推断启动子-增强子调节相互作用，从而实现转录因子基因调控网络的构建，以及在阿尔茨海默症等疾病中识别特定条件的调控变化。

原作者： Li Chen, Weijia Jin, Fengdi Zhao, Xin Ma, Qing Lu, Karyn Esser, Ramon Sun

发布于 2026-09-03

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原作者： Li Chen, Weijia Jin, Fengdi Zhao, Xin Ma, Qing Lu, Karyn Esser, Ramon Sun

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ⚕️ 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。阅读完整免责声明

在人体每一个细胞内部，都坐落着一个等待被阅读的庞大指令库。这个图书馆是用DNA编写的，它是一种长长的化学代码，决定了细胞的行为、外观以及它所承担的工作。然而，代码本身仅仅是故事的一部分。为了理解一个细胞是如何运作的，科学家还必须理解细胞是如何决定阅读代码的哪些部分以及忽略哪些部分的。这个决策过程依赖于被称为启动子（promoters）和增强子（enhancers）的微小开关。启动子紧挨着基因，就像是前门；而增强子则像是远程遥控器，可以位于很远的地方，有时甚至距离数千个DNA字母代码之远。当细胞需要激活特定基因时，这两个部分必须物理性地结合在一起，使DNA链形成一个环，从而开启基因。弄清楚在每种不同类型的细胞中，哪个远程遥控器连接到了哪个前门，是现代生物学中最困难的谜题之一。

长期以来，科学家只能通过同时观察数百万个细胞的混合物来研究这些连接，这就像试图通过聆听一个拥挤的体育场来理解一场对话。这种方法模糊了单个细胞类型的独特声音。近期的技术通过允许研究人员观察单细胞的DNA和基因活性，改变了这一现状，揭示了免疫细胞、脑细胞等细胞独特的调控程序。然而，即使有了这种高分辨率的视角，准确预测这些远端开关如何连接到其目标基因仍然是一个重大挑战。现有的计算机模型往往难以跟上这些相互作用的复杂性，尤其是在试图理解这些连接在阿尔茨海默病等疾病中如何变化时。

佛罗里达大学的一个研究小组开发了一种名为DeepCNet的新型计算机程序来解决这个问题。该工具旨在成为原始DNA序列与复杂细胞行为之间的桥梁。DeepCNet不是仅仅靠猜测，而是通过学习真实数据来预测特定类型细胞中基因的行为。它通过观察两个主要方面来进行：DNA字母的序列以及DNA的物理可及性（这告诉计算机代码的哪些部分是开放且准备好被阅读的）。通过结合这两个信息源，该程序可以推断出哪些增强子可能正在与哪些基因进行“交谈”。

研究人员在人类血液和脑组织的数据上测试了DeepCNet。他们要求计算机预测不同细胞类型（如血液中的免疫细胞或大脑中的神经元）中某些基因的活跃程度。当他们将DeepCNet的预测结果与从细胞中提取的实际测量值进行对比时，发现这个新程序的表现优于任何现有方法。它在预测基因活性强度方面更加准确，而且至关重要的是，它能更好地识别远端增强子与其控制的基因之间的正确连接。为了证明其可靠性，团队将DeepCNet的预测结果与独立的实验数据进行了比对，包括DNA环的物理图谱以及通过关闭特定DNA开关进行的实验结果。在所有情况下，DeepCNet推断出的连接与现实世界的证据相比，都比其他模型更吻于实际。

除了预测基因活性之外，DeepCNet还能让科学家绘制出管理细胞行为的调控网络。研究人员利用该工具构建了一张详细的地图，展示了转录因子（即作为基因主开关的蛋白质）如何控制其目标。该程序成功识别了已知的调节因子，并揭示了它们如何在特定细胞类型中协同工作。例如，它强调了某些蛋白质如何协调以管理免疫反应，展示了适用于许多细胞的共同规则，以及定义特定细胞类型的独特规则。

DeepCNet的力量延伸到了对疾病的理解。研究人员将该工具应用于一名阿尔茨海默病患者和一名健康对照者的数据，以观察大脑中的调控连接可能会发生怎样的变化。通过对比，该程序识别出了在疾病状态下，基因与其开关之间的连接发生改变的具体实例。在阿尔茨海默病患者的脑细胞中，程序发现名为AIF1的基因与其调节开关之间的连接增强了，这一变化与已知的疾病炎症现象相吻合。它还发现了另一个基因SLC20A2的连接减弱。这些发现表明，疾病不仅仅是关于基因的开启或关闭，更是关于基因组的物理布线是如何被重新改写的。

研究人员强调，虽然DeepCNet为这些变化提供了强大的计算证据，但这次针对特定患者与一名健康人之间的比较结果，最好被视为进一步研究的候选对象，而非最终诊断。该工具的设计初衷是指出科学家下一步应该关注的地方。通过提供关于基因组如何组织以及如何随疾病变化的更清晰图像，DeepCNet提供了一种探索驱动人类健康与疾病的隐藏机制的新途径，将一个复杂的生物学谜题变成了一张研究人员可以真正遵循的地图。

DeepCNet 技术摘要

问题陈述
理解非编码 DNA 如何决定不同细胞类型的基因表达仍然是基因组学领域的一个基本挑战。虽然现有的“序列-功能”深度学习模型（例如 ExPecto、Enformer）已成功实现了从 DNA 序列预测基因表达，但它们主要针对批量组织数据或独立的细胞类型设置而开发，通常优先考虑预测精度而非调控推断。此外，这些模型通常不会显式地对细胞类型异质性进行建模，也不会推断细胞类型特异性的启动子-增强子（PE）相互作用和转录因子基因调控网络（TF-GRN）。尽管单细胞多组学技术现在允许在单细胞分辨率下对 RNA 表达和染色质可及性进行联合剖析，但目前仍缺乏能够利用这种多模态数据来系统推断细胞类型特异性调控机制及其在不同生物学条件下变化的计算框架。

方法论
作者提出了 DeepCNet，这是一个多模态深度学习框架，旨在通过单细胞多组学数据预测细胞类型特异性的基因表达并推断 PE 相互作用。该框架由两个互补的变体组成：

DeepCNet-S（单条件）： 该变体专注于单一生物学条件。它整合了四个关键组件：
- 序列编码器（Sequence Encoder）： 利用预训练的序列-功能模型（ExPecto），将来自基因启动子和附近 ATAC 峰（在 TSS ±100 kb 范围内）的单热编码（one-hot encoded）DNA 序列转化为高维的、具有组织和细胞类型感知能力的表观基因组特征。这些特征与 ATAC 衍生的特征（峰到 TSS 的距离和染色质可及性）相结合。
- 染色质相互作用模块（Chromatin Interaction Module）： 利用多头注意力（MHA）编码器来模拟 PE 相互作用，生成启动子和候选增强子的上下文相关嵌入（contextualized embeddings）。
- 跨细胞类型自编码器（Cross-Cell Type Autoencoder）： 通过整合源自 ATAC 数据的细胞类型特异性基因活性来学习联合基因嵌入。它采用细胞类型特异性编码器和共享解码器，并由一个包含重构损失和细胞类型相似性损失（基于谱系或拓扑距离）的复合损失函数引导，以促进相关细胞类型之间的信息共享。
- 基因表达预测模块（Gene Expression Prediction Module）： 整合来自染色质相互作用模块和自编码器的嵌入，以预测细胞类型特异性的基因表达。
DeepCNet-D（差异/双条件）： 该变体将 DeepCNet-S 扩展到同时对两种生物学条件（例如，疾病组 vs. 健康对照组）进行建模。它使用一个具有共享 DNA 序列特征和条件特异性染色质可及性的多任务学习框架。至关重要的是，它采用了一个带有可学习条件特异性参数的共享 MHA 编码器，以直接建模两种条件下 PE 注意力评分的差异（ $\Delta A_{PE}$ ），从而能够识别差异性的 PE 相互作用和条件特异性的 TF-GRN 重构。

核心贡献

多模态整合： DeepCNet 独特地将 DNA 序列上下文、染色质可及性和细胞类型关系整合到一个统一的深度学习框架中。
调控推断： 与以往仅关注表达预测的方法不同，DeepCNet 显式地推断细胞类型特异性的 PE 相互作用并构建 TF-GRN。
差异化建模： DeepCNet-D 引入了一种联合建模两种条件数据的方法，这区别于通过训练两个独立模型并减去输出结果的策略，从而减少了噪声并更有效地捕捉了条件特异性的调控变化。
细胞类型感知嵌入： 跨细胞类型自编码器使模型能够从相关的细胞类型中借鉴信息，同时保留细胞类型特异性的模式，从而提高在稀有细胞群体上的性能。

结果
作者在两个代表性的单细胞多组学数据集 PBMC（血液）和 MFC（内侧前额叶皮层/大脑）上评估了 DeepCNet。

基因表达预测： DeepCNet 在预测细胞类型特异性基因表达方面持续优于最先进的方法（包括 EPInformer、ExPecto、seq2cells、Enformer 和 Borzoi）。在 PBMC 的 19 种细胞类型和 MFC 的 8 种细胞类型中，它均实现了最高的平均 Pearson 相关系数（R）和最低的均方根误差（RMSE）。消融实验证实，序列衍生嵌入和跨细胞类型基因嵌入是提升性能最关键的组件。
PE 相互作用推断： 在与正交染色质相互作用数据（血液中的 ChIA-PET，大脑中的 sn-m3C-seq）以及 CRISPR 扰动数据进行基准测试时，DeepCNet 在推断 PE 相互作用方面表现出卓越的性能。与监督学习方法（DIRECT-NET、SCARlink）和无监督学习方法（ArchCer、Cicero）以及基于 Transformer 的方法（EPInformer）相比，它获得了更高的 AUROC 和 AUPRC 分数。
TF-GRN 构建： 利用推断出的 PE 相互作用，DeepCNet 成功重建了细胞类型特异性的 TF-GRN。在 PBMC 数据中，它识别出了共享的免疫调节因子（如 KLF2、NFKB1）和细胞类型特异性的枢纽因子（如 CD4 TCM 中的 FOXP1，单核细胞中的 SPI1）。目标基因的 GO 富集分析证实了其与免疫分化和信号传导的生物学相关性。
差异分析（DeepCNet-D）： 在应用于 AD 与健康对照数据时，与两模型策略（2DeepCNet-S）相比，DeepCNet-D 在针对两条件 Hi-C 数据进行测试时，识别出的差异 PE 相互作用具有更高的真发现率（TDR）。该模型强调了条件特异性的调控变化，例如以 SPI1 为中心的微胶质细胞调节模块，涉及 AIF1 和 APOE 等基因，这与已知的 AD 发病机制一致。

意义与主张
本文声称 DeepCNet 提供了一个稳健且统一的框架，用于表征构成细胞类型和条件特异性基因表达的转录调控程序和协同 TF 相互作用。通过利用单细胞多组学数据，DeepCNet 不仅提高了基因表达预测的准确性，还实现了 PE 相互作用的系统推断和 TF-GRN 的重建。作者强调，DeepCNet-D 通过联合建模条件，在识别差异性调控机制方面提供了显著优势，减少了由独立训练模型产生的变异。研究表明，该方法具有揭示复杂疾病（如阿尔茨海默病）中候选差异 PE 相互作用和重构的 TF 枢纽的潜力，为理解细胞身份和疾病状态的调控基础奠定了基础。作者指出，虽然结果令人鼓舞，但来自两个供体 AD 研究的差异性发现应被视为说明性的候选结果，而非确定的群体水平效应，仍需通过更大规模的队列和功能实验进行进一步验证。

DeepCNet 技术摘要

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