NLRP4–ER Stress–CCL5 axis as a translational target for NK cell-based immunotherapy in lung cancer

人体拥有一支精密的内部防御部队，一个由免疫细胞组成的网络，它们不断巡逻以寻找感染或异常增长的迹象。在这些捍卫者中，自然杀伤细胞（Natural Killer cells）是一种特殊的白细胞，充当着快速反应部队的角色。与其他需要经过特定训练才能识别威胁的免疫细胞不同，自然杀伤细胞在检测到肿瘤或受病毒感染的细胞时，能够立即发起攻击。然而，在许多实体瘤（如肺癌）中，这些强大的细胞面临着一个重大障碍：它们根本无法进入肿瘤内部。肿瘤创造了一个阻碍进入的敌对环境，使自然杀伤细胞被困在外面，任由癌症不受控制地生长。这种无法渗透进肿瘤部位的能力仍然是现代癌症治疗中的一个主要瓶颈，限制了旨在利用人体自身免疫系统的疗法的成功。

上海交通大学的研究人员发现了一条特定的分子通路，可能有助于解决如何让免疫细胞进入肿瘤内部的问题。他们将研究重点放在了肺癌细胞中发现的一种名为 NLRP4 的蛋白质上。在健康组织中，这种蛋白质是存在的，但在肺癌肿瘤中，其水平通常要低得多。研究团队发现，当他们在肺癌细胞内增加 NLRP4 的含量时，会触发一系列连锁反应，就像一个信标一样，直接召唤自然杀伤细胞前往肿瘤所在地。这一过程并不依赖于人体的 T 细胞（另一种免疫捍卫者），而是专门通过对攻击实体瘤至关重要的自然杀伤细胞发挥作用。

为了理解这个信标是如何工作的，科学家们寻找了细胞内与 NLRP4 相互作用的蛋白质。他们发现 NLRP4 直接与一种称为 BIP 的蛋白质结合，BIP 通常负责帮助细胞管理由错误折叠蛋白积累引起的压力。当研究人员增加 NLRP4 的水平时，它改变了 BIP 的活性，导致细胞处于应激状态，从而促使癌细胞释放一种被称为 CCL5 的化学信号。这种信号是一种趋化因子，即一种能吸引特定细胞向其来源移动的物质。研究表明，癌细胞释放的 CCL5 特异性地吸引了自然杀伤细胞，引导它们从血液循环进入肿瘤组织。一旦进入内部，这些细胞就会变得更加活跃并开始攻击癌症。

团队在活体小鼠身上测试了这一机制，以观察它是否能抑制肿瘤生长。他们使用了两种不同类型的小鼠：一些具有人类免疫系统，另一些具有小鼠免疫系统。在这两种情况下，当引入过量表达 NLRP4 的癌细胞时，其肿瘤生长速度都比对照组慢得多。缩小的肿瘤内部充满了自然杀伤细胞，而其他类型的免疫细胞（如 T 细胞）数量保持不变。这证实了该效应是由自然杀伤细胞驱动的。此外，当研究人员阻断小鼠体内的自然杀伤细胞时，抗肿瘤效应完全消失了，这证明这些细胞是治愈的关键媒介。

为了使效果更强，科学家将增加 NLRP4 与一种名为 HA15 的抑制 BIP 蛋白的药物相结合。这种组合产生了一种强大的协同作用。在小鼠实验中，使用这种联合治疗方案的肿瘤比单独使用其中任何一种方法时缩小的幅度都要大得多。研究人员观察到，这种双重方法并没有导致动物体重减轻或其他毒性迹象，这表明它可能是增强免疫反应的一种安全方式。研究还显示，单独使用药物 HA15 可以增加 CCL5 信号的释放，但将它与 NLRP4 过表达配对使用时，效果会变得更加显著。

研究人员还检查了对 CCL5 信号做出反应的具体免疫细胞类型。他们发现，虽然该信号强烈吸引了自然杀伤细胞，但并没有显著地将其他类型的白细胞（如中性粒细胞或 B 细胞）移动到肿瘤中。这种选择性非常重要，因为这意味着该疗法针对的是最有效的“杀手”，而不会不必要地激活可能导致炎症而非提供帮助的其他部分免疫系统。研究证实，CCL5 信号不仅将自然杀伤细胞带到了肿瘤处，还有助于它们变得更加具有攻击性，从而增强了它们摧毁癌细胞的能力。

这项工作为思考如何治疗肺癌提供了新思路。与其试图强迫免疫系统进行攻击，不如改变癌细胞本身，让它们发出邀请免疫系统进入的信号。通过操纵肿瘤内部的 NLRP4 蛋白和应激反应通路，有可能将一个忽略免疫系统的“冷”肿瘤转变为一个吸引自然杀伤细胞的“热”肿瘤。研究提供了一个清晰的机制来解释这一过程：NLRP4 与 BIP 相互作用，导致 CCL5 的释放，进而招募并激活自然杀伤细胞。

这些发现为免疫疗法提供了一条潜在的路径，特别是对于那些肿瘤对现有疗法没有反应的患者。虽然研究是在小鼠和细胞培养物中进行的，但结果指向了一个可以针对的人类生物学轴线。研究人员指出，NLRP4 与 BIP 之间的相互作用创造了一个正反馈循环，即自然杀伤细胞的到来会进一步刺激免疫反应，从而可能实现持续的肿瘤控制。这种方法并不依赖于 T 细胞的复杂机制（T 细胞在实体瘤中往往难以应对），而是利用了自然杀伤细胞的先天力量。

研究还强调，这一机制在包括小鼠和人类细胞系在内的不同类型的肺癌细胞中均有效。这种一致性表明，该通路是这些细胞行为的基础，而非单一细胞类型的偶然现象。研究人员使用了多种方法来证实他们的发现，包括通过基因工程增加蛋白水平、使用药物阻断特定相互作用，以及通过详细成像观察细胞的位置。他们还测量了肿瘤液中的化学信号水平，以确保该机制正在发挥作用。

这一发现最重要的方面之一是确定了一个特定的药物开发靶点。BIP 蛋白已被科学家熟知，且已存在可以抑制它的药物（如 HA15）。这意味着将增加 NLRP4 与使用调节 BIP 的现有药物相结合的方法，可以相对较快地投入测试。研究表明，针对同一通路中的多个步骤进行干预比单一方法更有效。

研究还解决了免疫疗法中的一个常见担忧：增强一种类型的免疫细胞是否会抑制其他细胞。数据显示，增加 NLRP4 和抑制 BIP 并不会减少肿瘤中的 T 细胞或其他免疫细胞的数量。相反，它特异性地增强了自然杀伤细胞的存在感和活性。这种特异性对于开发既有效又不会引起广泛免疫紊乱的疗法至关重要。

在癌症研究的更广泛背景下，这项工作为肿瘤如何逃避免疫系统增加了一块拼图。它表明，可以劫持肿瘤自身的内部压力管理系统，从而实现“反噬”肿瘤。通过了解 NLRP4 及其与细胞应激的关系，科学家可以设计策略来利用这一弱点。该研究并不声称已经解决了肺癌，但它为如何改善免疫细胞向肿瘤部位的递送提供了一个清晰、可测试的假设。

研究人员总结道，NLRP4-BIP-CCL5 轴代表了未来疗法的一个极具前景的目标。他们强调，虽然该机制目前已在小鼠身上得到理解，但仍需进一步研究以确定它在人类身上是否以同样的方式运作。然而，由于该路径的清晰度以及操纵该路径工具的可获得性，使其成为了一个值得深入研究的有力候选对象。这项研究为克服当前免疫疗法的局限性提供了一个充满希望的方向，即通过简单地改变肿瘤发出的化学信号，便有可能邀请自身的防御力量来完成摧毁癌症的工作。