Gene-environment interactions for plasma proteins improve disease prediction
本研究通过识别新型方差数量性状位点及其与多种暴露因素的相互作用，构建了一个血浆蛋白基因-环境相互作用的全景图谱，并证明纳入这些相互作用能显著提高对46种新发疾病的预测准确性。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
人体是一个庞大且相互连接的系统，我们的遗传密码与周围的世界在进行着不断的对话。我们从 DNA 中继承了一套指令，但这些指令如何发挥作用，往往取决于我们的环境——我们吃什么、住在哪里以及我们形成的习惯。科学家们早已知晓基因与环境之间存在相互作用，但在很长一段时间内，他们一直将这些因素分开研究，即分别观察基因如何影响健康，或生活方式的选择如何改变我们的生物学特征。这种方法忽略了复杂的现实：特定的遗传构成可能会使一个人对某种特定的环境因素高度敏感，而另一个拥有不同基因的人则不受影响。为了更深入地理解疾病风险，研究人员需要绘制出这些基因与环境之间特定的“对话”图谱，特别是针对血浆蛋白的研究。这些蛋白质在血液中循环，充当着反映身体当前状态及其对内部生物学和外部压力反应的信使。通过理解基因与环境如何结合来塑造这些蛋白质，科学家们希望超越广泛的、一刀切式的健康建议，转向针对个人独特生物学特征的定制化预测。
天津医科大学总医院的一支研究团队最近在这一领域取得了重大进展，他们分析了来自英国生物样本库（UK Biobank）超过 51,000 人的数据。他们专注于近 3,000 种不同的血浆蛋白，研究了 DNA 变异如何与数百种不同的环境暴露（从饮食、吸烟到血压和身体测量指标）进行相互作用。他们并没有寻找那种基因总是导致蛋白质上升或下降的简单直接联系，而是寻找一种更微妙的信号：即环境因素对蛋白质的影响完全取决于一个人的遗传密码的情况。他们发现，对于 1,000 多种蛋白质而言，遗传密码就像一个开关，决定了一个环境因素会产生强烈的效应、微弱的效应，甚至是相反的效应。例如，他们发现对于一种名为“妊娠区蛋白”（pregnancy zone protein）的蛋白质，一个人的右腿脂肪量与该蛋白质水平之间存在强正相关关系，但在携带另一种基因版本的人群中没有这种关系，而在携带第三种基因版本的人群中则呈现负相关关系。这种细微的差别在以往仅观察全人群平均效应的研究中是无法察觉的。
研究人员在基因组中识别出了 1,300 多个发生此类相互作用的具体位点，这一数字几乎是此前此类发现记录的两倍。随后，他们测试了这些基因-环境相互作用在 536 种不同暴露因素下的表现，发现了近 500 个独立的相互作用。值得注意的是，几乎所有这些发现都是全新的，这表明我们的基因与环境混合的方式之复杂程度和多样性远超以往的认知。研究还显示，这些相互作用并非随机发生，它们通常聚集在与免疫反应、伤口愈合和血液凝固相关的生物过程周围。一个引人注目的例子涉及一种名为 GP2 的蛋白质，它有助于保护肠道内壁。虽然在普通人群中，吸烟与 GP2 水平之间的整体联系非常微弱，但研究人员发现，对于携带特定遗传变异的人，吸烟实际上增加了 GP2 的水平；而对于携带另一种变异的人，吸烟则降低了其水平。这表明，吸烟对肠道的危害性在某些个体身上可能更为显著，而这种现象被“对其他人没有影响”这一事实所掩盖了。
除了绘制这些相互作用的图谱外，研究团队还提出了一个实际的问题：了解这些基因-环境之间的对话是否有助于预测疾病？他们构建了计算机模型来预测 321 种不同疾病的风险，起始模型仅使用基本的统计学信息和蛋白质水平。随后，他们加入了新的基因-环境相互作用数据，以观察是否能改善预测效果。结果显示，对于 46 种疾病，新模型在识别高风险人群方面表现得显著更好。这种提升在败血症（一种严重的感染反应）等疾病中最为剧烈，模型的准确性大幅跃升。对于这些疾病，特定蛋白质与血小板计数或胆固醇水平等因素之间的相互作用，提供了传统模型所遗漏的关键线索。该研究并未声称已经解开了疾病预测的谜题，但它证明了忽视基因与环境之间的相互作用会遗漏至关重要的信息。通过纳入这些相互作用，医生和科学家最终可能能够提供更精准的预警和预防策略，不仅告诉一个人他处于风险之中，而且能精确解释为什么他独特的基因与生活方式的组合会导致这一结果。
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