Distinct transcriptomic patterns in bicuspid aortic valve aortopathy suggest a unique mechanism of ascending aortic aneurysm progression
这项研究揭示了二叶式主动脉瓣（BAV）相关与三叶式主动脉瓣（TAV）相关的主动脉瘤遵循截然不同的转录组通路，其中 BAV 主动脉病变以细胞外基质和平滑肌功能障碍为特征，提示其具有独特的动脉瘤形成易感性，而 TAV 主动脉瘤则主要由免疫和炎症过程驱动。
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人类的心脏是一个不知疲倦的泵，但承载其生命血液的大动脉——主动脉，不仅仅是一根坚固的软管。在某些人身上，一种先天性缺陷导致心脏的主瓣只有两个瓣片，而非通常的三瓣。这种被称为二叶瓣主动脉瓣的状况，是人们天生最常见的先天性心脏缺陷。虽然瓣膜本身可能会引发问题，但真正的危险往往在于其上方主动脉壁的结构。在许多这类患者身上，主动脉壁会变弱并缓慢肿胀，形成动脉瘤。如果这种肿胀变得过大，管壁可能会撕裂或破裂，这是一种往往会导致死亡的灾难性事件。目前，医生依靠测量动脉的宽度来决定何时进行手术，但这种策略并不完美；许多危险的撕裂发生在动脉尺寸仍小于标准安全限制的情况下。了解为什么这些患者的主动脉壁会失效，以及这种失效如何区别于其他原因导致的动脉瘤，对于寻找更好的预测和预防灾难的方法至关重要。
犹他大学的一个研究小组致力于深入观察主动脉壁细胞内部以寻找答案。他们收集了六十名正在接受心脏手术的患者的组织样本。该组别包括患有二瓣瓣膜的人群（包括主动脉肿胀和尺寸正常的患者），以及患有标准三瓣瓣膜的人群（同样包括肿胀和未肿胀的患者）。研究人员使用了一种称为 RNA 测序的技术，来读取手术时组织中细胞正在使用的遗传指令。可以将这想象成阅读细胞活跃的“待办事项清单”，这能揭示它们正在构建、分解或应对什么，而不仅仅是观察其 DNA 的静态蓝图。通过对比不同组别之间的这些活跃清单，该团队可以观察到，二瓣瓣膜患者的主动脉细胞与三瓣瓣膜患者相比有何不同，以及这些差异在动脉瘤形成时又是如何变化的。
研究表明，二瓣瓣膜患者主动脉壁中的细胞与三瓣瓣膜患者的细胞有着本质的区别，甚至在任何肿胀发生之前就是如此。在未肿胀的二瓣瓣膜组动脉中，细胞表现出难以维持赋予动脉强度和柔韧性的结构框架的迹象。具体而言，负责构建和组织弹性纤维及胶原蛋白（这些材料就像悬索桥中的钢缆）的细胞，正在调低关键结构蛋白的产量。这表明，这些患者的主动脉壁在构造上天生带有弱点，这种预设的缺陷使其容易发生故障。相比之下，患有标准三瓣瓣膜的未肿胀动脉则没有表现出同样的结构缺陷。
当研究人员观察已经肿胀成动脉瘤的动脉时，他们发现这两组人群走向这一结果的过程出现了有趣的差异。患有二瓣瓣膜且伴有动脉瘤的患者表现出持续的结构坍塌模式，其细胞无法维持弹性及胶原网络。然而，患有三瓣瓣膜且伴有动脉瘤的患者则展现了不同的情况。他们的组织被炎症和免疫活动所主导。他们的细胞反应得仿佛主动脉壁正遭受攻击，免疫细胞聚集，炎症信号触发，这表明他们的动脉瘤是由损伤与修复过程失控驱动的，而非源于建筑材料本身的失效。
尽管路径不同，但研究发现，一旦动脉瘤完全形成，两类组织开始变得非常相似。在早期阶段将二瓣瓣膜和三瓣瓣膜患者区分开来的独特遗传特征，在最终的肿胀状态下似乎逐渐消失了。研究人员认为，虽然两组人群最初的弱点不同——一组是存在缺陷的结构基础，另一组是过度反应的免疫反应——但它们最终汇聚到了一个共同的受损状态。这一发现意味着，目前对所有动脉瘤采取统一治疗方案的做法，可能会忽略与二瓣瓣膜相关的独特风险。通过理解二瓣瓣膜患者的主动脉壁在肿胀出现之前就已存在独特的内在弱点，医生未来或许能够更早地识别这些高风险个体，甚至可能在动脉达到目前触发手术的危险尺寸之前就进行干预。这项研究目前尚未提供新的治疗方法，但它为通往同一危险终点的不同生物学路径绘制了一张清晰的地图。
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