7,8-Dihydroxyflavone Exerts Neuroprotective Effects on Traumatic Brain Injury in Mice by Activating Anti- Ferroptosis ERK/CREB/GPX4 Pathway
本研究表明，7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）通过激活ERK/CREB信号通路以上调GPX4，从而抑制铁死亡并减轻神经元损伤和功能缺陷，对小鼠创伤性脑损伤发挥神经保护作用。
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人类大脑是一个脆弱的器官，虽然受到骨骼的保护，但在跌倒或碰撞的突然剧烈冲击面前却显得十分脆弱。当大脑遭受创伤性损伤时，最初的损伤仅仅是个开始。在随后的数小时和数天内，颅内会展开一系列复杂的化学连锁反应，其造成的伤害往往比冲击本身还要大。在这类二次损伤阶段，最具破坏性的过程之一是被称为“铁死亡”（ferroptosis）的一种特定细胞死亡形式。与其他细胞仅仅是停止运作的死亡形式不同，铁死亡是一种“生锈”的过程。当原本受到严格控制的铁离子在细胞内积累，并触发产生大量有害分子的化学反应时，就会发生这种情况。这些分子会攻击细胞的外膜，导致其破裂并导致细胞死亡。这种“生锈”机制已被确定为脑损伤后大脑受损的主要驱动因素，然而，如何在不引起其他副作用的情况下阻止这一过程，仍然是科学家面临的一项艰巨挑战。
来自中国人民解放军中央战区总医院的研究人员调查了一种名为7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）的天然化合物，以观察它是否能够中断这种“生锈”过程并挽救脑细胞。这种物质已知可以与神经细胞上的特定受体结合，而这些受体有助于神经细胞的生存与生长。研究团队想要了解，7,8-DHF是否不仅仅能支持一般的神经健康；具体而言，它能否阻止脑损伤后由铁驱动的细胞破坏？为了查明真相，他们采用了一种能够模拟真实事故中物理创伤的模型。他们使用小鼠，通过对头骨进行受控冲击，来制造类似于人类发生的脑损伤。随后，他们将动物分为几组，给其中一些在受伤后不久服用7,8-DHF，而另一些则服用无害的液体作为对照。他们还包括了一组接受已知能专门阻断铁死亡药物治疗的小鼠，以观察这种新化合物是否具有类似的作用效果。
研究结果清晰且令人鼓舞。与未接受治疗的小鼠相比，接受了7,8-DHF治疗的小鼠在运动和思考能力方面表现出显著改善。在平衡木测试中，这些小鼠滑落的次数更少；而在用于测试记忆力的迷宫实验中，它们的导航也更加轻松自如。通过观察这些动物的大脑内部，研究人员发现组织损伤明显减轻。通常在受到此类损伤后大量死亡的脑细胞得到了保留，而通常伴随创伤出现的肿胀和炎症也减少了。最重要的是，铁死亡过程的化学迹象消失了。接受治疗的小鼠大脑中含有的铁积累以及由脂质过氧化（一种破坏细胞膜的化学反应）产生的有害副产物都大幅减少。一种作为细胞抗氧化盾牌的关键保护性蛋白质的水平也恢复到了健康水平。
为了准确理解这种保护作用是如何发生的，研究团队将调查转向了实验室环境，使用培养皿中的神经细胞。他们通过刮擦细胞层来制造模拟损伤，这种方法会触发与真实脑损伤中相同的应激反应。当他们在这些受损细胞中加入7,8-DHF时，细胞的存活率大大提高。研究人员观察到，该化合物通过开启一条特定的内部信号通路发挥作用。它激活了一个涉及两个关键蛋白——ERK和CREB的连锁反应，这两个蛋白就像一个开关，调高了保护性抗氧化蛋白的产量。这一过程有效地阻止了铁的积累，并防止了细胞膜被氧化作用侵蚀。当研究人员用另一种物质阻断这一特定通路时，7,8-DHF的保护作用便消失了，这证实了其内部机制正是成功的关键。
这项研究表明，7,8-DHF通过针对铁死亡这一特定机制，为治疗创伤性脑损伤提供了一条充满希望的新途径。通过激活神经细胞内的天然防御通路，该化合物似乎能够阻断导致细胞死亡的“生锈”过程，从而保护大脑功能并促进康复。尽管研究是在小鼠和细胞上进行的，但研究结果为未来的探索提供了坚实的理论基础。这项工作强调，通过阻止损伤后的二次化学级联反应（特别是铁驱动的细胞破坏），可能是改善脑创伤患者预后的关键策略。作者指出，仍需进一步研究以确定这些结果在长期内以及在大型动物身上是否依然成立，但目前呈现的证据为理解如何保护严重受伤后的脑部提供了一个清晰且具体的进展。
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