Tuning siRNA packing order in lipid nanoparticles modulates oligonucleotide functional delivery
本研究表明，通过调整脂质纳米颗粒的组成，使其倾向于更不紧密、低有序度的 siRNA 包装，可以增强内体融合与载荷释放，从而显著提高 siRNA 治疗药物的功能性递送与沉默效力。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
想象一下一家快递服务公司，必须将一份易碎的包裹投递到一栋锁定的建筑内。包裹中包含了一套旨在关闭内部特定机器的指令。如果快递车辆过于坚固，它可能会撞破大门，但却无法打开包裹；如果车辆过于脆弱，它可能在到达门口之前就解体了。多年来，开发脂质纳米颗粒（一种用于携带 siRNA 等遗传药物的微小脂肪基球体）的科学家们一直专注于研究这些载体的外壳。他们调整化学成分，使球体在血液中保持稳定并能够与细胞膜融合。然而，尽管取得了这些成功，一个主要的瓶颈仍然存在：大多数遗传载体从未逃离细胞内部的持有室，无法到达其目标位置。问题在于，为什么有些递送载体有效，而另一些看起来几乎完全相同的载体却彻底失败了。
哥本哈根大学的一个研究小组通过观察这些载体的内部来寻找答案。他们没有一次性测量数十亿个颗粒的平均特性，而是开发了一种能够逐一观察单个颗粒的方法。他们用不同的荧光染料标记脂肪外壳和内部的遗传物质，从而能够观察每个球体的大小，并精确计算它携带了多少份遗传物质。通过对数十万个此类颗粒进行成像，他们发现内部的排列并非随机的。这些颗粒根据遗传物质在内部堆积的紧密程度，分为两个截然不同的组别。一组的载物呈整齐的层状堆叠，而另一组的载物则是松散、无序且无定形的团块。
研究人员发现，这种内部秩序决定了药物是否有效。与直觉相反，那些具有整齐堆叠、高度有序载物的颗粒在很大程度上是无效的。尽管它们携带了大量的遗传物质，但这些物质仍被困在其中，无法释放以发挥作用。相比之下，那些具有松散、无序堆积结构的颗粒则更为成功，能够有效沉默其目标基因。这些“低序”颗粒平均携带的载物较少，但一旦进入细胞，它们释放物质的效率要高得多。研究表明，解锁递送的关键不仅在于脂肪外壳的化学配方，还在于内部载物的物理状态。通过在制造过程中调整正电荷与负电荷的比例，该团队可以改变这两者之间的平衡。当他们将过程调整为有利于松散、无序堆积时，治疗效果显著增加。
这项工作表明，长期以来认为“载物越多等于递送效果越好”的假设是不正确的。研究人员证明，紧密堆积、高度有序的结构充当了一种屏障，阻止了遗传指令从细胞内部的陷阱中逃脱。然而，松散、无序的结构似乎对细胞内的酸性环境更具响应性，从而使载物能在正确的时刻溢出。该团队通过在活细胞中测试不同的配方验证了这一点。他们观察到，使用含有无序颗粒配方的细胞显示出目标蛋白的明显减少，而使用纯由高度有序颗粒组成的配方处理的细胞，尽管吸收了相似数量的递送载体，却显示出没有可测量的沉默效果。
研究还阐明，颗粒的大小并不能预测它携带了多少载物或其效果如何。两个大小相同的颗粒可能携带截然不同的遗传物质量，而且一个携带大量载物的颗粒仍可能无法完成递送。研究人员利用先进的显微技术绘制了这些变化图谱，揭示了内部架构是一个可以控制的独特且可测量的属性。他们展示了通过改变成分的平衡，特别是脂质成分与遗传载物的比例，他们可以“编程”颗粒使其采用松散且具有功能的形态。这一发现为设计这些药物提供了一种新途径，使其超越了对化学配方的试错法，转向对递送载体物理结构的精确控制。
这些研究结果对于 RNA 疗法的开发具有实际且直接的意义。研究人员确定了“低序”状态是实现成功基因沉默的关键状态。他们证明了这种状态并非罕见的偶然现象，而是可以通过调整制造条件来使其成为可重复的结果。研究排除了仅仅增加载物量或改变外壳成分成分就足够了的观点；内部的堆积方式必须正确。虽然团队指出，这些发现需要在更复杂的生命系统中进行测试，但他们开发的方法提供了一种清晰、定量的方法来观察颗粒内部并对其进行优化。未来的路径不再是猜测哪种化学混合物效果最好，而是通过调节内部的无序度，以确保遗传信息得到成功递送。
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