A global genomic and structural resource for the human skin microbiome

人体并非一个孤立的有机体，而是一个繁忙的生态系统，是一个充满了在我们体内及体表生活的微观生命的景观。在这些微生物栖息的众多场所中，皮肤作为一个广阔且暴露的前沿阵地脱颖而出。它是一个干燥、酸性且营养贫乏的环境，却依然支撑着一个由细菌、真菌、病毒和古菌组成的复杂群落。几十年来，科学家们已经了解到皮肤微生物组在教导我们的免疫系统如何运作以及保持物理屏障完整方面发挥着至关重要的作用。然而，我们对这个世界的认知一直是模糊的。由于皮肤携带的微生物数量远少于肠道，且人类的 DNA 往往会掩盖样本中的微生物信号，研究人员一直难以构建一个完整的生物库。如果缺乏一份关于“谁在那里”以及“它们能做什么”的全面目录，就很难理解这些群落是如何维持健康的，或者在疾病袭击时又是如何变化的。

现在，一支研究团队投下了更广阔的网，创建了一个全新的、巨大的资源，照亮了人类皮肤中隐藏的多样性。通过将来自中国各地数千个新采集的样本与来自全球的现有数据相结合，他们重建了近五十万个皮肤微生物基因组。这项被称为“全球皮肤宏基因组数据”（Global Skin Metagenimic Data）的工作表明，皮肤是拥有数万种科学家从未见过的物种的家园。这项研究不仅列出了这些新生物，还绘制了它们的遗传蓝图，以推测它们执行的任务。通过使用先进的计算机模型来预测从未被研究过的蛋白质的三维结构，研究人员揭示了一个此前无法观测到的庞大生物功能库。这项工作将皮肤微生物组从一个神秘、难以理解的图层，转变为一张详细的高分辨率地图，为理解我们的身体如何与微观世界互动提供了新的基础。

为了构建这张新地图，研究人员收集了惊人数量的遗传物质。他们对从中国志愿者那里收集的 12,409 份皮肤样本进行了测序，这些样本涵盖了广泛的年龄、皮肤类型和健康状况，并加入了来自全球公共数据库的 4,396 份样本。他们还纳入了近 3,000 个在实验室中培养的细菌和真菌基因组。利用强大的计算机，他们将这些 DNA 片段拼接成完整的基因组，重建了 452,397 个独特的微生物基因组。这一过程使他们能够鉴定出 11,891 个细菌和古菌类群、165 个真菌类群以及 87,770 个代表物种级分类的病毒类群。或许最显著的是，近 43,000 个这类物种级类群在任何现有数据库中都找不到匹配项，这意味着它们对科学界而言是完全陌生的。这些发现将已知皮肤微生物的家族树扩大了近 77%，揭示了我们皮肤上的生命多样性比此前想象的要丰富得多。

研究发现，这些新发现的微生物并非躲在阴影里的罕见异类；它们分布广泛且数量众多。它们生活在脸部的油性区域、手臂和腿部的干燥斑块，以及身体的褶皱处。它们存在于健康的皮肤中，也存在于受各种疾病影响的皮肤中，包括盘状红斑狼疮、白癜风、斑秃和雄激素性秃发。事实上，在某些疾病状态下，这些未知的微生物占据了总微生物群落的四分之一以上。研究人员还观察了这些新生物可能在做什么。通过分析它们的基因，他们发现这些未表征的微生物具有处理营养物质和生产维生素的独特能力。他们还发现，这些新类群携带抗生素耐药基因，这表明皮肤是一个被忽视的药物耐药性隐藏库，因为科学家们之前只关注已知的细菌。

除了细菌，研究人员还揭示了一个在很大程度上被忽视的丰富的病毒和真菌世界。他们鉴定了近 192,000 个病毒基因组，其中大多数是感染细菌的病毒，即噬菌体。这些病毒与它们的细菌宿主之间形成了复杂的相互关系，可能作为一种天然调节器，使细菌种群保持平衡。研究显示，许多这些病毒是皮肤特有的，不存在于肠道或海洋中，凸显了皮肤环境的独特性。同样，皮肤的真菌组成（以一种名为 Malassezia 的属为主）也被发现包含许多此前未知的物种。研究人员发现，不同的真菌类群具有创造复杂化学化合物的专门能力，这可能有助于它们在严酷的皮肤条件下生存，或以特定方式与人类宿主进行互动。

该研究最创新的方面之一是团队如何应对“功能暗物质”问题。在生物学中，科学家经常发现一些看起来像蛋白质但与数据库中任何已知蛋白质都不匹配的基因，从而导致其功能成谜。为了解决这个问题，研究人员预测了超过 17 亿个蛋白质序列的三维结构。通过使用人工智能来模拟这些蛋白质的形状，即使在不知道其确切遗传序列的情况下，他们也能推断出它们的功能。他们重点研究了 79,434 个没有已知匹配项的蛋白质组。对于其中的 1,018 个，他们生成了高置信度的 3D 模型。这些模型展示了独特的形状和口袋，暗示这些蛋白质作为酶发挥作用，可能有助于微生物分解营养物质或运输分子。在这些发现中，包括了新型酶，它们可能在医学或工业领域得到应用，将一串未知的遗传代码变成了一个潜在工具库。

研究人员还追踪了病毒与其感染的细菌之间的关系。他们发现，病毒倾向于针对特定的细菌类群，并且对皮肤中常见的某些类型细菌有明显的偏好。这表明病毒在塑造皮肤微生物组方面发挥着至关重要的作用，或许是通过防止任何单一细菌物种占据主导地位。研究显示，即使是这些新发现的未知细菌也是这一病毒网络的一部分，表明它们已整合进更广泛的生态系统中。这种互联互通的视角有助于解释为什么皮肤微生物组能够保持稳定和韧性，即使在面对环境变化或宿主健康变化时也是如此。

这一全面的资源代表了我们在理解人类皮肤方面的一次重大飞跃。通过提供一份详细的生物清单及其使用的遗传工具，这项研究消除了阻碍皮肤微生物组研究进展的主要障碍。它表明，皮肤是一个复杂的、多界的生态系统，细菌、真菌、病毒和古菌以复杂的方式相互作用。数千种新物种的发现及其潜在功能的制图，表明关于这些微生物如何影响人类健康，仍有大量知识等待去学习。该团队创造的数据和工具现在已向其他科学家开放，他们可以利用这些资源去探索新问题，开发更好的诊断方法，并可能通过与皮肤自然居民共生而非对抗的方式，寻找治疗皮肤疾病的新途径。