First worldwide multicenter validation of the POLARIS preclinical polarizer across biological models and imaging paradigms

技术摘要：首次全球多中心验证 POLARIS 临床前极化仪

问题陈述
超极化 $^{13}\text{C}$ 磁共振成像（HP-MRI）提供了一种实时、无创可视化代谢途径的独特能力，解决了常规 MRI 在动态生化过程监测方面的敏感性缺口。尽管其在肿瘤学、神经科学和心血管疾病领域具有巨大潜力，但主流超极化技术——溶解态动态核极化（dDNP）的局限性阻碍了其广泛应用。dDNP 需要复杂的底层设施（接近 1K 的低温、强磁场、液氦）、漫长的极化周期（90–120 分钟）以及高度专业化的人员，这限制了其仅能在少数专业中心进行小规模研究。虽然通过侧链氢化实现的副氢诱导极化（PHIP-SAH）提供了一种更快、更具成本效益的替代方案，但以往的实现方式局限于定制构建的原型机，缺乏进行多中心验证和常规临床前使用所需的标准化、可重复性和可扩展性。

方法论
本研究展示了对 POLARIS Preclinical 的首次全球多中心验证，这是一款全自动、商业化的 PHIP-SAH 超极化仪，旨在简化超极化 $[1-^{13}\text{C}]$ 丙酮酸的生产流程。该研究在八个国际研究中心开展：剑桥大学（英国）、加泰罗尼亚生物工程研究所（西班牙）、慕尼黑工业大学（德国）、MD 安德森癌症中心（美国）、纪念斯隆-凯特琳癌症中心（美国）、伦敦大学学院（英国）、加州大学旧金山分校（美国）以及圣路易斯华盛顿大学（美国）。

• 系统工作流： POLARIS 系统集成了四个步骤：(1) 使用包含乙烯基丙酮酯、丙酮（或丙酮-$d_6$）和铑催化剂的集中化试剂盒进行样品制备；(2) 通过副氢（$\text{pH}_2$）氢化进行自动化极化；(3) 自动化纯化与相分离；(4) 提取超极化剂量。整个过程通过触摸屏图形用户界面（GUI）控制，最大限度地减少了操作者的变异性。
• 标准化： 所有站点均使用完全相同的试剂（POLARIS Kit — Pyruvate）和标准化的方案。副氢气体经由中央制备并运送至各站点。
• 成像方案： 在 57 只小鼠（BALB/c 或 C57BL/6）身上进行了体内实验，使用的 MRI 系统运行磁场强度分别为 1.4、3、7 和 9.4 特斯拉。各站点的采集策略各异，包括层切动态成像、带有 EPI 读取方式的谱空间激发、3D bSSF 以及 FID-CSI。
• 表征： 对剂量进行了极化水平、浓度、pH 值和丙酮含量的表征。利用台式 NMR 评估了体外酶动力学，以将丙酮酸向乳酸的转化率与乳酸脱氢酶（LDH）活性进行关联。

核心贡献

• 首个商业化 PHIP-SAH 验证： 本工作验证了首款商业化临床前 PHIC 超极化仪，该设备可在不同全球站点间实现跨机构验证，标志着该技术从原型机向标准化仪器的转变。
• 快速生产： 该系统成功在约 90 秒内生产出超极化 $[1-^{13}\text{C}]$ 丙酮酸剂量，与 dDNP 所需的数小时相比，实现了显著的缩减。
• 多中心可重复性： 研究表明，POLARIS 系统在不同机构、不同磁场强度及不同成像序列下均能产生一致的结果，且无系统故障。
• 生物相容性与安全性： 自动化纯化过程产生的残留丙酮浓度极低（约 20.5 mM，小于小鼠 $\text{LD}_{50}$ 的 0.2%），且 pH 值处于生理范围（$7.3 \pm 0.2$），确保了用于体内实验的生物相容性。

结果

• 生产指标： 在八个站点中，共生产了超过 400 剂可注射剂量。平均极化度为 $22.1 \pm 4.1\%$，丙酮酸浓度为 $65.2 \pm 2.3\text{ mM}$。
• 稳定性： 证实了极化随时间变化的稳定性，观察到极化斜率相对于副氢气瓶使用时间的漂移极小（美国气瓶为 0.26%/天，欧洲气瓶为 0.14%/天）。
• 体外动力学： 酶促实验确认了表观一阶交换速率（$k_{PL}$）与 LDH 活性呈线性依赖关系（$R^2 = 0.77$），验证了代谢读数的准确性。
• 体内表现： 在所有磁场强度（3T、7T、9.4T）下，均成功检测到脑、肝、肾和甲状腺肿瘤中的丙酮酸向乳酸和碳酸氢盐的代谢转化。
  • 注射后 90 秒内保持了较高的信噪比（SNR）。
  • 甲状腺肿瘤表现出最高的乳酸产量，符合已知的代谢表型。
  • 在提取的 $k_{PL}$ 值与乳酸/丙酮酸曲线下面积（AUC）比值之间观察到强正相关性（0.93）。
  • 在所有动物研究中均未观察到剂量相关的毒性。
• 安装： 系统在一天内即在所有站点完成安装，展示了部署的简便性。

意义
论文指出，POLARIS Preclinical 系统代表了实现超极化代谢 MRI 标准化和更广泛应用的关键一步。通过提供快速、可重复且高质量的超极化试剂，且无需复杂的低温基础设施或大型操作团队，该系统解决了进入 HP-MRI 领域的主要障碍。作者认为，这些能力促进了高通量临床前研究，并支持了代谢成像向肿瘤学、神经科学和心血管疾病临床工作流的转化。成功的多中心验证证实，PHIP-SAH 技术现在可以可靠地部署于多样化的成像环境，从而实现一致的代谢定量，并扩展了 HP-MRI 在研究及潜在临床应用中的效用。