Reduced DPP4 Binding Confers Resistance to Soluble DPP4 While Preserving MERS-CoV Entry into Cells Expressing High Levels of DPP4

تُعد الفيروسات أساتذة في التكيف، فهي تعيد تشكيل نفسها باستمرار للبقاء على قيد الحياة في عالم يحاول غالباً إيقافها. لكي يدخل الفيروس إلى خلية بشرية، يجب عليه أولاً أن يجد باباً محدداً، وهو عبارة عن بروتين على سطح الخلية يعمل بمثابة القفل. وبالنسبة لفيروس كورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية، المعروف باسم (MERS-CoV)، فإن ذلك الباب هو بروتين يُسمى (DPP4). وقد علم العلماء منذ فترة طويلة أنه إذا تمكنوا من سد هذا الباب، فيمكنهم منع الفيروس من الدخول. وتتضمن إحدى الاستراتيجيات الواعدة استخدام نسخة ذائبة من هذا البروتين — وهي قطعة عائمة تسبح في الدم وتعمل كطعم (خديعة). يرتبط هذا الطعم بالفيروس قبل وصوله إلى الخلية، مما يؤدي فعلياً إلى تحييده. وقد أظهر هذا النهج نجاحاً في المزارع المختبرية والنماذج الحيوانية، مما جعل الباحثين يتساءلون عما إذا كان الإمداد الطبيعي للجسم من بروتين الطعم هذا قد يساعد في الحد من انتشار الفيروس لدى المصابين. ومع ذلك، يظل هناك سؤال جوهني: هل يمكن للفيروس أن يتطور ليتجاهل هذا الطعم ويواصل مهمته بنجاح؟

لقد شرع فريق من الباحثين في الإجابة على ذلك من خلال مراقبة كيفية تغير الفيروس عندما يُجبر على العيش جنباً إلى جنب مع بروتين الطعم هذا. لم يستخدموا الفيروس الكامل والخطير في بيئة عالية المخاطر، بل قاموا بدلاً من ذلك بهندسة نموذج فيروس غير ضار، يعتمد على فيروس آخر يسمى "فيروس التهاب الفم والجلد" (vesicular stomatitis virus)، ولكنه مجهز ببروتين السنبلة (spike protein) الخاص بفيروس (MERS-CoV). سمح لهم ذلك بدراسة آلية الدخول بأمان. وضعوا هذا النموذج الفيروسي في طبق زراعي مليء ببروتين الطعم الذائب وتركوه يتكاثر عبر عدة جولات. ومع كل جيل، عمل بروتين الطعم كمرشح (فلتر)، حيث حجب أي فيروس يحاول استخدام المسار الطبيعي. ولم ينجُ ليتكاثر سوى المتغيرات النادرة التي استطاعت التسلل متجاوزةً الطعم.

بعد بضع جولات من عملية الاختيار هذه، وجد الباحثون أن الفيروس قد تغير. لقد حددوا طفرات محددة في بروتين السنبلة، لا سيما عند موضع يُسمى 507، حيث تم استبدال الحمض الأميني "لوسين" (leucine) بـ "إيزولوسين" (isoleucine) أو "هستيدين" (histidine). غيرت هذه التغييرات الصغيرة شكل موقع الارتباط لدى الفيروس. وكانت النتيجة فيروساً لم يعد من السهل اصطياده بواسطة بروتين الطعم الذائب. وعندما اختبر الباحثون هذه المتغيرات الجديدة، وجدوا أن الطفرات نجحت في تقليل ارتباط الطعم، مما سمح للفيروس بمقاومة التحييد. والأهم من ذلك، أن هذه التغيات لم تكسر قدرة الفيروس على دخول الخلايا؛ بل في الواقع، عندما اختبر الباحثون الفيروس المتحور على خلايا تحتوي على كثافة عالية من باب (DPP4) الطبيعي، دخل الفيروس بنفس كفاءة النسخة الأصلية. لقد وجد الفيروس طريقة للتهرب من الطعم دون أن يفقد قدرته على طرق الباب الصحيح.

كما بحثت الدراسة في الاختلافات التي وُجدت بالفعل لدى مرضى حقيقيين، وليس فقط تلك التي تم إنشاؤها في المختبر. وأظهرت بعض هذه التغييرات الطبيعية في نفس الموضع، مثل استبدال "اللوسين" بـ "الأرجينين" (arginine) أو "البرولين" (proline)، تأثيراً أقوى. كانت هذه المتغيرات الطبيعية مقاومة تماماً لبروتين الطيم الذائب، ومع ذلك ظلت قادرة تماماً على إصابة الخلايا التي تعبر عن مستويات عالية من المستقبل. يشير هذا إلى أن الفيروس لا يحتاج إلى إجراء عملية إصلاح شاملة للهرب من هذا النوع من الدفاع؛ فالتعديلات الصغيرة والمحددة كافية. لاحظ الباحثون أنه بينما واجهت هذه الفيروسات المقاومة صعوبة في دخول الخلايا ذات المستويات المنخفضة من المستقبل، إلا أنها ازدهرت في البيئات التي يتوفر فيها المستقبل بكثرة.

تشير النتائج إلى أن الفيروس يمتلك مرونة خفية؛ إذ يمكنه اكتساب طفرات تقلل من ألفة ارتباطه ببروتين الطحم الذائب، مما يجعل هذا النهج العلاجي أقل فعالية، مع الحفاظ في الوقت نفسه على القوة اللازمة لإصابة الخلايا حيث يكون المستقبل وفيراً. وهذا يعني أنه بينما يظل (DPP4) الذائب أداة محتملة لمنع العدوى، فإن للفيروس مساراً تطورياً واضحاً لتجاوزه. تؤكد الدراسة أن التغييرات الطبيعية في الشفرة الوراثية للفيروس يمكن أن تمنح مقاومة لهذا النوع المحدد من الاستراتيجيات المضادة للفيروسات، مما يسلط الضوء على أهمية فهم كيفية تكيف الفيروس إذا ما استُخدمت مثل هذه العلاجات على نطاق واسع. الفيروس لا يحتاج إلى التخلي عن استراتيجيته لدخول الخلايا؛ بل يحتاج فقط إلى تعديل قبضته بما يكفي للانزلاق بعيداً عن الفخاخ العائمة مع الحفاظ على قبضة قوية على الأبواب الحقيقية.